Cell子刊：四川大學(xué)揭示腸道細(xì)菌導(dǎo)致食管癌免疫治療耐藥的新機(jī)制

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是一種高侵襲性惡性腫瘤，抗 PD-1 免疫療法的療效在患者個體間存在差異，這可能受到腸道微生物群的影響。

2026 年 3 月 24 日，四川大學(xué)華西醫(yī)院袁勇、魏霞蔚、郭安源、杜丹、丁振宇作為共同通訊作者（周建豐、曾筱茜、孫雋、楊玉賞、王建、肖鑫為論文共同第一作者），在 Cell 子刊Cell Host & Microbe上發(fā)表了題為：Gut microbiota-derived indole-3-lactic acid suppresses anti-PD-1 efficacy in esophageal squamous cell carcinoma 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物唾液乳酸桿菌（L. salivarius）的代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸（ILA）AhR/NF-κB 信號軸抑制 T 細(xì)胞免疫，從而導(dǎo)致食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的免疫治療耐藥。這些發(fā)現(xiàn)為克服食管鱗狀細(xì)胞癌的免疫治療耐藥提供了潛在新策略。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)分析了 122 份接受新輔助免疫治療的食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者的糞便樣本，發(fā)現(xiàn)在治療無應(yīng)答者存在顯著的唾液乳酸桿菌（L. salivarius）富集。人源化微生物組、原位 ESCC 小鼠模型和單細(xì)胞 RNA 測序證實(shí)，唾液乳酸桿菌產(chǎn)生的吲哚-3-乳酸（ILA）抑制了腫瘤浸潤的 NKG7? CD8? Tpex 細(xì)胞，促進(jìn)其終末耗竭，從而削弱了抗腫瘤免疫力。而 ILA 缺陷的唾液乳酸桿菌菌株消除了 ILA 的產(chǎn)生和免疫治療抵抗。體外實(shí)驗(yàn)表明，ILA 靶向芳香烴受體（AhR）并下調(diào) Tpex 細(xì)胞中的核 NF-κB 信號通路。藥理性激活 NF-κB 可恢復(fù) Tpex 細(xì)胞功能并逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥性。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步在兩個驗(yàn)證隊(duì)列中證實(shí)了唾液乳酸桿菌-ILA-NKG7? CD8? Tpex 信號軸是 ESCC 患者的一種耐藥機(jī)制。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 腸道微生物唾液乳酸桿菌（L. salivarius）可誘導(dǎo)食管癌對抗 PD-1 治療產(chǎn)生耐藥；

• 細(xì)菌來源的吲哚-3-乳酸（ILA）促使 NKG7? CD8? Tpex 細(xì)胞終末耗竭；

• ILA 通過 AhR/NF-κB 信號軸抑制 T 細(xì)胞免疫；

• 唾液乳酸桿菌-ILA 信號軸提供了增強(qiáng)免疫療法的新靶點(diǎn)。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)揭示了唾液乳酸桿菌（L. salivarius）及其來源的吲哚-3-乳酸（ILA）是腫瘤微環(huán)境（TME）的關(guān)鍵調(diào)控因子，為克服食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的免疫治療耐藥提供了潛在策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00087-9