Cancer Cell：放療+AAV基因療法，高效且安全治療癌癥

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

放療（RT）是癌癥治療的基石。約半數(shù)實(shí)體腫瘤患者會(huì)接受放療作為其治療方案的一部分。然而，放射抵抗和腫瘤復(fù)發(fā)仍然是臨床中面臨的重大挑戰(zhàn)。腫瘤對放療的有效反應(yīng)受到宿主免疫系統(tǒng)（尤其是 T 細(xì)胞應(yīng)答）的關(guān)鍵影響。多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了腫瘤浸潤性 CD8+ T 細(xì)胞與放療誘導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)。電離輻射通過造成癌細(xì)胞 DNA 損傷和誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，增加了腫瘤抗原的釋放和新抗原的生成，從而拓展了抗原呈遞細(xì)胞向 T 細(xì)胞呈遞的免疫多肽組。同樣，放療通過 cGAS-STING 通路增加了 I 型干擾素（IFN-I ）的產(chǎn)生，并增強(qiáng)了 MHC-I 類分子的表達(dá)。

然而，盡管放療能激活免疫系統(tǒng)對抗腫瘤，但它也誘導(dǎo)了廣泛的免疫抑制因子，包括PD-L1、TGFβ、腺苷以及能募集多種免疫抑制細(xì)胞群（例如免疫抑制性巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞）的趨化因子。此外，放療會(huì)誘導(dǎo)血管損傷并加劇慢性缺氧，從而產(chǎn)生新的缺氧區(qū)域，這些區(qū)域會(huì)浸潤具有免疫抑制和促腫瘤作用的巨噬細(xì)胞。

因此，我們亟需開發(fā)能夠使電離輻射充分激發(fā)有效抗腫瘤免疫并增強(qiáng)放療治愈潛力的新方法。

2026 年 3 月 23 日，西班牙納瓦拉大學(xué)的研究人員在 Cell 子刊Cancer Cell上發(fā)表了題為：Radiotherapy synergizes with an inducible AAV-based immunotherapy platform to program local and systemic antitumor immunity 的研究論文。

該研究將放療與腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的免疫治療相結(jié)合，生成一種高度免疫刺激性的腫瘤微環(huán)境（TME），從而引發(fā)強(qiáng)大的局部和全身抗腫瘤反應(yīng)，能夠克服常見的免疫逃逸機(jī)制。這項(xiàng)研究表明了放療聯(lián)合基于 AAV 的免疫基因遞送是一種高效且安全的癌癥治療方法。

放療（RT）能夠激活免疫系統(tǒng)對抗癌癥，但常常由于同時(shí)誘導(dǎo)了免疫抑制因子而無法產(chǎn)生有效的抗腫瘤反應(yīng)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)嘗試通過使用腺相關(guān)病毒（AAV）進(jìn)行免疫基因治療來實(shí)現(xiàn)腫瘤輻照與長期抗腫瘤免疫的結(jié)合，AAV 具有出色的安全性和長期的轉(zhuǎn)基因表達(dá)能力。盡管其在腫瘤學(xué)中的應(yīng)用因腫瘤轉(zhuǎn)導(dǎo)效率低下而受到限制，但研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，放療會(huì)以誘導(dǎo)載體附加體（Vector Episome）上表觀遺傳修飾的方式重編程細(xì)胞回路，從而增強(qiáng) AAV 介導(dǎo)的基因向腫瘤的轉(zhuǎn)導(dǎo)。這一效應(yīng)為放療與基于 AAV 的免疫基因治療相結(jié)合以治療癌癥提供了極具吸引力的機(jī)會(huì)。

為了克服這一局限性，研究團(tuán)隊(duì)基于放療通過載體附加體（Vector Episome）的表觀遺傳修飾增強(qiáng)腺相關(guān)病毒（AAV）腫瘤轉(zhuǎn)導(dǎo)這一現(xiàn)象，

研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了基于 AAV 的免疫刺激細(xì)胞因子遞送平臺。該平臺利用干擾素（IFN）誘導(dǎo)型啟動(dòng)子實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因在受輻射腫瘤內(nèi)的空間特異性表達(dá)。與組成型表達(dá)系統(tǒng)不同，局部遞送可誘導(dǎo)型 IL-12 編碼載體（AAV-iIL12）可實(shí)現(xiàn)細(xì)胞因子的高效表達(dá)且無顯著毒性。

放療聯(lián)合 AAV-iIL12 治療，能夠塑造高度免疫刺激性的腫瘤微環(huán)境（TME），通過 IFNγ 和 FAS 依賴性機(jī)制產(chǎn)生強(qiáng)效的局部和全身抗腫瘤應(yīng)答，并能克服常見的免疫逃逸機(jī)制。這些研究結(jié)果表明，放療聯(lián)合 AAV 介導(dǎo)的免疫基因遞送，是一種高效安全的癌癥治療策略。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00111-X