Cancer Cell?|?惠利健團隊合作解析肝癌早期惡性轉變的分子與免疫演化規律

癌變從來不是一蹴而就的突變，而是一場循序漸進的“惡變之旅”。其中，癌前病變向早期癌癥的轉變，更是整個癌變進程里最關鍵、最不容錯過的核心環節。這一節點直接關系臨床決策：對于癌前結節通常以隨訪監測為主，而一旦確診為惡性腫瘤則需立即干預。因此，闡明該轉變過程的分子機制及其特征，對于實現癌癥的早期預防與精準治療具有重要意義。

然而，既往研究多基于缺乏演化關聯的癌前病變與腫瘤樣本，通過統計推斷分析惡 性轉 變相關的遺傳及微環境變化，存在明顯局限。一方面，多數納入的癌前病變缺乏實際 癌變 潛力，參考價值有限；另一方面 ， 即便通過手術取得小體積腫瘤樣本 ， 此時癌細胞的惡性特征已經完全成型，難以捕捉惡 性轉 變發生的極早期臨界狀態。此外 ， 腫瘤微環境是動態變化的，用演化毫無關聯的樣本進行分析，會大幅干擾判斷，無法準確鎖定惡性轉化過程中微環境的真實變化規律。

相比之下，采用具有明確演化關聯的配對癌前與腫瘤樣本，才能為解析惡性轉變的機制提供確定性證據 。 其中，伴早期癌的“結節內結節”型不典型增生結節（Dysplastic nodule,DN）是理想的研究對象。這類病變能夠精準定格惡 性轉 變的關鍵節點，同時 捕捉 癌前與早期 癌 惡性特征，是界定驅動惡 性轉 變的關鍵遺傳變異及微環境 改變 的理想載體。然而，該類病變 在 臨床中極為罕見，由于惡性細胞增殖迅速，兩類病灶共存的時間窗口極短， 這類 樣本獲取難度極大，成為制約該領域研究的重要瓶頸。

2026年3月26日，分子細胞科學卓越創新中心惠利健團隊與 中國科學院營養與健康研究所李虹研究員以及中山醫院病理科紀元教授合作 在Cancer Cell上發表題為Molecular insights into early malignant transition of hepatocellular carcinoma的研究論文。為攻克人肝細胞癌（HCC）早期惡性 轉變 的分子機制這一科研難題，研究團隊與國內3家大型肝癌中心合作歷時9年深耕，從逾44000份FFPE人肝癌手術樣本中嚴格篩選，最終成功獲取17例珍貴的“結節內結節”臨床樣本，為破解肝癌早期惡性轉變謎團奠定了核心樣本基礎。研究團隊針對這批配對的高危不典型增生結節（Cancer-prone DN）及其內部的極早期肝細胞癌（very early HCC,veHCC） ，開展了系統性的基因組與免疫圖譜全景分析，取得一系列重要發現：82%的 cancer-prone DN存在TERT基因 變異 ，該 變異 并非惡變直接誘因，而是關鍵的“前置風險因素”；推動肝癌 早期 惡 性轉變 的核心分子事件，可能并非傳統關注的單核苷酸突變（SNV），而是拷貝數變異（CNA）的持續累積。研究還發現 cancer-prone DN多 呈現 免疫靜默的“免疫荒漠”表型，而43%的 ve HCC已呈現“ 炎癥型 伴隨免疫逃逸”的獨特表型。基于此，團隊首次提出肝癌早期惡性轉變的“雙演化路徑”，CNA主導型進展和伴早期免疫逃逸的炎癥型進展，明確了免疫治療在肝癌早期干預中的重大潛力，為深入解析肝癌早期惡性轉變機制、實現肝癌早篩早診與精準干預提供了全新的分子理論支撐。

本研究中，團隊 首先 從國內3家大型肝癌中心的44714份FFPE人肝癌手術標本中，嚴格篩選出17例“結節內結節”型DN樣本，其內均包含veHCC病灶，其中4例DN樣本各含2個獨立veHCC病灶，總計21個veHCC樣本。為全面解析肝癌早期惡性轉變的基因組、表達譜及免疫微環境變化，研究團隊對全部17例DN 、 21 例 veHCC及配對對照樣本，開展全基因組測序、表達譜測序、空間轉錄組測序與組織原位多色染色驗證 。 全基因組測序結果證實，veHCC與配對DN存在明確演化關聯，研究團隊將這類具備 癌變 潛能的DN命名為 “ cancer-prone DN ”。 這批珍貴樣本為揭秘肝癌早期 惡性轉變 的分子與免疫機制奠定了核心基礎。

研究結果顯示，82%的 c ancer-prone DN存在TERT 激活變異 ，提示TERT異常是肝癌惡變的前置風險因素。 令人意外的是 ，veHCC的SNV負荷與配對DN無顯著差異，僅29%的veHCC積累了新的SNV 誘導的癌 癥功能基因（Cancer functional gene, C FG）變異 ，與 之形成鮮明對比的是，veHCC的CNA負荷較配對DN顯著升高，且83%的veHCC獲得了新的CNA 誘導的 CFG變異， 這些結果表明CNA而非SNV積累可能是驅動肝癌早期惡性轉變的核心分子事件。

結合表達譜、空間轉錄組與原位多色染色分析，團隊進一步揭示了肝癌早期惡 性轉變 的免疫表型特征： c ancer-prone DN多呈現免疫靜默的“免疫荒漠”表型，促炎信號顯著下調，免疫與基質細胞浸潤水平 很 低， 這與 肝癌起源于炎癥活躍微環境的傳統認知 不符 。發生惡性轉變后，43%的veHCC形成 “ 炎癥型伴免疫逃逸 ” 表型，免疫與基質細胞浸潤顯著增多，同時啟動多重免疫抑制程序 ；而 剩余veHCC則維持免疫靜默的非炎癥表型，且這類非炎癥型veHCC的CNA負荷顯著高于炎癥型 ve HCC。基于上述基因組與免疫圖譜數據，研究團隊提出肝癌早期惡性轉變的 “ 雙演化路徑 ” ：一是CNA主導型進展（高CNA負荷、低免疫浸潤），二是伴早期免疫逃逸的炎癥型進展（低CNA負荷、高免疫浸潤伴免疫抑制）（圖1）。

圖1：肝癌早期惡性轉變的分子與免疫演化規律解析

綜上所述 ，本研究依托臨床極為稀缺的“結節內結節”型配對DN與veHCC樣本，整合全基因組測序、轉錄組、空間轉錄組及組織原位多色染色等多技術平臺，首次系統解析了肝癌極早期惡性轉變的分子驅動機制與免疫微環境演化規律。研究不僅明確了CNA累積而非SNV是驅動肝癌早期惡變的核心事件，鑒定出TERT異常為關鍵前置風險因素，更挑戰了肝癌起源于炎癥活躍微環境的傳統認知，揭示了免疫靜默-免疫逃逸的動態表型轉換，并提出肝癌早期惡變的雙演化路徑，為肝癌的早期預警及早期免疫干預策略開發提供了全新的理論依據。

中國科學院分子細胞科學卓越創新中心章正濤博士，中國科學院營養與健康研究所李虹研究員與中山醫院病理科陳伶俐博士為該論文共同第一作者。惠利健研究員、李虹研究員以及中山醫院病理科紀元教授為該論文的共同通訊作者。該工作得到了分子細胞科學卓越創新中心許琛琦、周金秋研究員，上海交通大學免疫所李兵教授，中科院生物物理所楊鵬遠研究員，南開大學劉林教授以及蘇州系統醫學研究所李貴登研究員的指導和幫助。

溫馨提示：惠利健團隊研究重點為細胞屬性轉換及其在組織再生中的作用和機制，長期招聘副研究員和博士后，提供高水平的學術平臺和優厚待遇，支持青年學者職業發展。

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制版人： 十一

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