AD的“下一個爆點”在哪里？2025年十大關鍵研究給出了這些線索！

*僅供醫學專業人士閱讀參考

2025年AD十項關鍵研究拼出未來。

撰文丨醫學界報道組

阿爾茨海默病（AD）作為全球老齡化進程中最棘手的神經退行性疾病之一，長期以來面臨診斷滯后、治療手段有限、安全性挑戰等多重困境。2025年，該領域迎來了多項里程碑式進展。在此背景下，醫學界特邀復旦大學附屬華山醫院郁金泰教授與崔梅教授，圍繞2025年度AD領域十大關鍵研究、以及混合病理鑒別、生物制劑突破等核心議題，展開系統梳理與深度對話。

2025年度核心關鍵詞：從研究成果到領域趨勢的濃縮

郁金泰教授指出，2025年AD領域的進展，可凝練為十個具有代表性的關鍵詞，其中，八個關鍵詞集中體現了核心研究突破的方向，包括：血漿p-tau217、Donanemab、Trontinemab、同種異體間充質干細胞療法、靶向Tau、大數據新藥研發革命、中國實踐（侖卡奈單抗真實世界研究）、ARIA安全性管理。

此外，還有兩項體系性的關鍵進展：血液生物標志物（BBMs）指南的發布，首次在全球層面明確了血液檢測作為分診工具與病理鑒定手段的雙重角色，為標準化診斷流程提供了關鍵依據；而侖卡奈單抗皮下注射的給藥方式革新，通過每周500mg的治療方式，在確保與靜脈輸注相當藥物暴露水平的同時，顯著提升了治療的可及性、便利性與長期依從性。

2025年度TOP10研究：從臨床數據到診療變革的實踐突破

2025年AD領域的研究在診斷、藥物、技術與預防等多個維度均取得了關鍵進展，其核心突破體現在以下十個研究中。郁金泰教授分別詳細介紹了這十大研究。

研究一：中國實踐——侖卡奈單抗的真實世界驗證

由復旦大學附屬華山醫院牽頭的首個侖卡奈單抗中國多中心真實世界研究[1]，納入了全國7家醫院共407例患者，平均隨訪5.6個月。結果顯示，治療6個月后，患者的生物標志物顯著改善，認知功能保持穩定。在接受MRI復查的患者中，淀粉樣蛋白相關影像異常（ARIA）發生率為12%，其中89.74%為無癥狀，58.97%的影像學表現為輕度。

在安全性方面，不良事件發生率低且可控。22%的患者出現輸注相關癥狀，10%報告輸液相關反應（IRRs），經對癥處理后均能緩解。該研究為中國人群應用侖卡奈單抗提供了真實世界有效性和安全性數據，不僅填補了本土證據空白，也為臨床制定個體化治療方案提供了直接參考。

研究二：Donanemab改良滴定方案——實現療效與安全的平衡

TRAILBLAZER-ALZ6 Ⅲb期臨床試驗[2]直接比較了Donanemab標準方案（700mg起始）與改良滴定方案（350/700/1050mg起始）的安全性和療效。結果顯示，改良方案將24周內ARIA-E（水腫型）發生幅度降低達40.5%，且嚴重程度顯著減輕。同時，兩種方案的Aβ清除效果無統計學差異，療效相當。

研究三：Trontinemab——基于腦穿梭技術的雙特異性抗體

Trontinemab是一種采用創新“腦穿梭（Brainshuttl）”技術的雙特異性抗體。臨床試驗初步數據[3]顯示其強大的病理清除能力。接受3.6mg/kg劑量治療28周后，92%的患者達到Aβ-PET陰性標準（≤24 centiloids）。在探索性臨床終點方面，包括CDR-SB、MMSE、CSF Aβ40/42等指標均顯示出改善趨勢，但尚未達到統計學顯著性。該藥物的核心價值在于其作用機制所帶來的雙重潛在優勢：一方面大幅提升了藥物在腦內的有效濃度，另一方面減少對血管壁的非特異性作用，從而從源頭上降低ARIA的發生風險。

研究四：DIAD長期抗體治療隨訪研究——病理清除與臨床獲益的落差

針對顯性遺傳性阿爾茨海默病（DIAD）人群的首項長期抗體治療研究[4]公布了3年隨訪數據。該研究評估了高劑量Gantenerumab在此類預計中年發病的明確遺傳人群中的效果。結果顯示，長期治療能顯著清除大腦Aβ斑塊，最高清除率達71%，并伴隨部分下游生物標志物的有益變化。但這一顯著的病理改善未能轉化為具有統計學意義的臨床認知功能延緩。在安全性方面，高達53%的參與者出現ARIA，這一高發生率限制了高劑量方案的臨床應用。

研究五：靶向轉鐵蛋白受體的抗體遞送策略——提升腦內暴露，降低ARIA風險

新一代ATVcisLALA抗體通過結構雙重優化，在增強療效與提升安全性方面取得關鍵突破。該抗體首先利用靶向轉鐵蛋白受體（TfR）的抗體傳輸載體（ATV）結構，顯著提升穿越血腦屏障的效率，使腦內抗體濃度增加5~8倍；同時通過LALA突變（亮氨酸替換為丙氨酸），降低其免疫激活潛力，從而減少血管炎癥反應[5]。動物實驗[6]進一步證實，該抗體在有效清除Aβ沉積的同時，能顯著降低ARIA發生風險。

研究六：血漿p-tau217揭示AD病理分布——早診人群的精準定位

一項針對超1.1萬名挪威社區老年人的大規模研究[7]，通過檢測血漿p-tau217，首次明確了AD神經病理改變（ADNC）的社區流行率。數據顯示，ADNC患病率隨年齡呈現顯著遞增：在58~69歲人群中低于8%，而90歲以上人群則高達65.2%。在70歲及以上人群中，33.4%存在ADNC，其中10%為臨床前AD，10.4%為前驅期AD，9.8%為AD癡呆。2025年5月，美國FDA正式批準了基于p-tau217/Aβ42比值的血液檢測體外診斷工具[8]，其臨床價值在于實現了病理早期無創篩查，為精準定位、早期干預人群提供了革命性工具。

研究七：抗癌藥“跨界”AD——多靶點聯合治療的新可能

單細胞圖譜技術揭示了AD患者大腦中存在的細胞類型異質性，包括抑制性神經元比例降低、細胞通訊失衡，提示治療可能需要多靶點干預。為此，該研究通過藥物重定位與電子病歷分析篩選，預測來曲唑與伊立替康兩種藥物可以協同逆轉神經元的異常基因表達[9]。在AD動物模型中，該聯合治療方案不僅顯著改善了記憶功能衰退，還減輕了Aβ沉積、Tau病理及神經炎癥水平[9]。

研究八：異體干細胞療法Laromestrocel——腦萎縮的“減速閥”

一項Ⅱa期隨機對照臨床試驗[10]首次評估了靜脈輸注異體間充質干細胞Laromestrocel在輕度AD患者中的有效性與安全性。結果顯示，治療39周后，與安慰劑組相比，高劑量組的全腦萎縮速度減緩48.4%，左側海馬體積萎縮速度降低61.9%；同時，該療法表現出良好的安全性特征，未報告ARIA等嚴重不良事件，整體耐受性良好。該療法被認為通過抗炎、免疫調節及神經保護等多重機制發揮作用，為AD治療提供了一種全新的非藥物干預路徑。

研究九：內源性鋰缺乏——AD早期的關鍵驅動因素

近期研究[11]發現，AD及輕度認知障礙（MCI）患者腦內鋰水平顯著降低，而Aβ斑塊可螯合鋰離子，導致其生物利用度進一步下降，從而加劇病理進程。動物實驗證實，鋰缺乏會直接加速Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化、神經炎癥及認知衰退。而一種經過優化設計、不易被Aβ斑塊捕獲的新型鋰鹽——正清酸鋰，在AD小鼠模型中表現出預防與逆轉上述關鍵病理及記憶損傷的潛力。

研究十：帶狀皰疹疫苗——AD全病程的保護作用

基于威爾士地區帶狀皰疹疫苗接種政策中嚴格的出生日期分界，該研究[12]構建準實驗設計，比較了生日相近（僅間隔一周）、基線特征相似但接種資格不同的兩組人群。分析顯示，在基線無認知障礙的個體中，接種疫苗可使9年內新發MCI的診斷率降低3.1%；而在已確診癡呆的患者中，接種可使9年內癡呆相關死亡風險下降29.5%。此外，所有保護效應在女性群體中均更為顯著。

尚待解決的問題：突破與爭議并存的發展之路

郁金泰教授認為盡管2025年AD領域在多個方面取得顯著進展，但仍存在諸多尚未解決的挑戰，這些瓶頸也提示著未來研究的關鍵方向。

全球治療格局不均

AD藥物治療不僅受臨床證據和科學進展的影響，還與社會、文化、環境等多種因素密切相關。目前，各國在認知改善類藥物和疾病修飾藥物的批準及臨床可及性方面仍存在顯著差異[13]。如何推動AD治療藥物的全球公平分配，已成為公共衛生與政策制定中亟待協調的課題。

▌生物制劑的受益人群局限

當前以Aβ為核心的精準診療體系，其主要獲益人群是相對年輕、病因單一的早期AD患者。然而，在真實臨床場景中，多數患者年齡較高，常伴有多種共病與混合病理，其臨床表現復雜且非典型，在現有診療趨勢下面臨被忽視或邊緣化的風險。由于臨床試驗通常納入高度同質化的受試人群，其結果外推至真實世界患者的能力有限。若嚴格遵循臨床試驗入組標準，僅約8%–15%的早期AD患者符合單抗治療條件[14]。

研發管線的多元探索與持續挑戰

2025年AD藥物研發呈現鮮明的多元化特征[15]：在182項臨床試驗涉及138種藥物中，33%直接靶向Aβ或Tau蛋白，其余大多聚焦于炎癥、代謝、神經保護等更多樣的病理機制。

然而該領域挑戰同樣存在：部分靶向Tau的藥物在隨機對照階段未能達主要臨床終點，僅在開放標簽延伸階段顯示出減輕Tau負擔的趨勢[16]；此外，司美格魯肽用于AD治療的兩項Ⅲ期研究均未達主要終點，未能延緩早期AD患者的認知與功能衰退[17]。這些結果提示，AD的病理機制可能比想象中復雜，單一靶點干預或直接跨界應用的成功路徑仍需更深入的探索與驗證。

圓桌討論：混合病理的鑒別與年度突破性進展

在AD與血管性認知障礙（VCI）常常交織的臨床現實中，如何精準鑒別并制定策略至關重要。針對混合性病理患者的臨床鑒別要點，崔梅教授指出，新版VasCog-2-WSO指南及中國指南均強調了對“臨床前/高危期VCI”概念的重視。鑒別的核心在于，不能僅憑影像學顯示的血管損傷就診斷為血管性癡呆，必須評估其是否達到足以解釋認知障礙的“閾值”。同時，應積極利用血漿p-tau217等生物標志物，明確AD病理的共存情況。因為“單純”VCI患者預后相對良好，而AD與血管病理共存時，預后顯著更差，且治療與管理策略截然不同。

當被問及2025年疾病修飾治療的重要進展時，郁金泰教授提及了Trontinemab的Ⅱ期臨床數據。該研究之所以關鍵，在于其創新的“腦穿梭”技術有效解決了抗體藥物穿越血腦屏障的核心瓶頸。數據顯示，其在快速強效清除Aβ病理的同時，顯著降低了ARIA相關副作用的發生率。這一突破為未來所有需要入腦治療的生物制劑指明了全新的研發方向。

結語：

本次年度盤點不僅是對過去一年AD領域成就的梳理，更是對未來方向的眺望。從Aβ到Tau，從單靶點到多機制，從治療到預防，AD診療正在多條戰線同步推進。2025年的進展告訴我們，這是一場需要科學創新、臨床智慧與人文關懷共同支撐的持久戰，而每一步扎實的突破，都在為最終勝利積累著希望。

專家簡介

郁金泰 教授

復旦大學附屬華山醫院

• 主任醫師、博士生導師

• 復旦大學科學技術研究院副院長

• 復旦大學附屬華山醫院神經內科副主任

• 復旦大學附屬華山醫院神經內科認知障礙亞專科帶頭人

• 中華醫學會神經病學分會神經心理和行為學組副組長

• 長期從事神經內科一線臨床和科研工作，主要圍繞認知障礙疾病的臨床和基礎進行系列研究工作，主持多項國家級研究項目，在Science,Cell,Lancet Neurology等本專業頂級期刊發表多篇學術論文。

專家簡介

崔梅 教授

復旦大學附屬華山醫院

• 主任醫師，博士研究生導師

• 上海市東方英才、上海市青年科技啟明星、上海市醫苑新星杰出醫學人才

• 中華醫學會神經病學分會腦血管病學組青年委員

• 中國醫師學會阿爾茨海默病與認知障礙學組委員

• 中國卒中學會多組學分會副主任委員

• 中華中醫藥學會絡病分會委員

• 中國微循環學會神經變性委員會委員

• 中國卒中學會腦小血管病分會委員

• 上海市青年科技啟明星、上海市東方英才、上海市醫苑新星杰出醫學人才

• 近五年以第一作者或通訊作者在發表SCI論文50余篇

• 執筆撰寫2024版《中國血管性認知障礙診治指南》

• 承擔科技創新2030“腦科學與類腦研究”重大項目子課題、國自然面上項目4項。

參考文獻：

[1]Ling-Ling Li, Rong-Ze Wang, Zhen Wang, Hua Hu, Wei Xu, Lin Zhu, Yan Sun, Ke-Liang Chen, Shu-Fen Chen, Xiao-Yu He, Ming-Yang Yuan, Yu-Yuan Huang, Xiao-yan Liu, Ping Liu, Qin-Yong Ye, Jie Wang, Zi-Zhao Ju, Wei Zhang, Bin Hu, Yu Guo, Xiao-Yun Cao, Yu-Xin Li, Chuan-Tao Zuo, Wei Cheng, Teng Jiang, Lan Tan, Xiao-Chun Chen, Qian-Hua Zhao, Mei Cui, Guo-Ping Peng, Jia-Wei Xin, Jin-Tai Yu. Safety and short-term outcomes of lecanemab for Alzheimer's disease in China: a multicentre study. Brain. 2025 Nov 11:awaf427. doi: 10.1093/brain/awaf427. Epub ahead of print. PMID: 41215623.

[2]Wang H, Serap Monkul Nery E, Ardayfio P, et al. Modified titration of donanemab reduces ARIA risk and maintains amyloid reduction. Alzheimers Dement. 2025;21(4):e70062.

[3]Luka Kulic, Fabien Alcaraz, Gregory Klein, et al.Brainshuttle AD: new interim results of a randomized, placebo-controlled Phase Ib/IIaproof-of-concept study with trontinemab, a novel anti-amyloid monoclonal bispecific antibody for the treatment of Alzheimer’s disease. CTAD 2025.

[4]Bateman RJ, Li Y, McDade EM, et al. Safety and efficacy of long-term gantenerumab treatment in dominantly inherited Alzheimer's disease: an open-label extension of the phase 2/3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled platform DIAN-TU trial. Lancet Neurol. 2025;24(4):316-330.

[5]Pizzo ME, Plowey ED, Khoury N, et al. Transferrin receptor-targeted anti-amyloid antibody enhances brain delivery and mitigates ARIA. Science. 2025;389(6760):eads3204.

[6]Xing M, Song W. Improving Alzheimer's disease immunotherapy. Science. 2025;389(6760):571-572.

[7]Aarsland D, Sunde AL, Tovar-Rios DA, et al. Prevalence of Alzheimer's disease pathology in the community. Nature. Published online December 17, 2025.

[8]https://wrap.wisc.edu/2025/05/28/uw-madison-research-helps-launch-first-fda-cleared-blood-test-for-alzheimers/

[9]Li Y, Pereda Serras C, Blumenfeld J, et al. Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer's disease. Cell. 2025;188(20):5516-5534.e18.

[10]Rash BG, Ramdas KN, Agafonova N, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell therapy with laromestrocel in mild Alzheimer's disease: a randomized controlled phase 2a trial. Nat Med. 2025;31(4):1257-1266.

[11]Aron L, Ngian ZK, Qiu C, et al. Lithium deficiency and the onset of Alzheimer's disease. Nature. 2025;645(8081):712-721.

[12]Xie M, Eyting M, Bommer C, Ahmed H, Geldsetzer P. The effect of shingles vaccination at different stages of the dementia disease course. Cell. 2025;188(25):7049-7064.e20.

[13]European Dementia Monitor - Comparing and benchmarking national dementia policies and strategies. https://www.alzheimer-europe.org/resources/publications/european-dementia-monitor-comparing-and-benchmarking-national-dementia?language_content_entity=en (2023).

[14]Frisoni GB, Aho E, Brayne C, et al. Alzheimer's disease outlook: controversies and future directions. Lancet. 2025;406(10510):1424-1442.

[15]Cummings JL, Zhou Y, Lee G, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025. Alzheimers Dement (N Y). 2025;11(2):e70098. Published 2025 Jun 3.

[16]Saori Shimizu, et al. Results from the open-label extension periodof TOGETHER, a Phase II study evaluatingefficacy,safety and tolerability of bepranemabin prodromal-mild Alzheimer's disease. CTAD 2025.

[17]Jeffrey Cummings. TOPLINE RESULTS from Evoke and Evoke+: Two Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trials of Semaglutide in Participants with Early-Stage Symptomatic Alzheimer’s Disease. CTAD 2025.

責任編輯：老豆芽

* '醫學界'力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。