自然·代謝 | 男性腫瘤免疫為何“先天不足”？中國科學技術大學崔國梁團隊揭示背后機制！

腫瘤免疫治療為無數患者帶來希望，但臨床觀察發現，男女患者對免疫療法的反應存在顯著差異。這背后隱藏著什么奧秘？近日，一項發表于《自然-代謝》的研究，通過聚焦T細胞中一個名為DGAT1的酶，首次揭示了雄激素信號如何與T細胞代謝“串擾”，導致抗腫瘤免疫反應存在性別差異。該發現不僅闡明了男性腫瘤患者預后不佳的潛在機制，更為開發性別特異性的免疫治療策略提供了全新思路。

2026年3月20日，德國癌癥研究中心Alaa Madi團隊、中國科學技術大學崔國梁團隊在《自然·代謝》（Nature Metabolism）發表了題為“DGAT1 mediates sex-specific CD8+ T cell antitumour responses”的研究論文。該研究通過一系列精巧的實驗，發現T細胞中合成甘油三酯的關鍵酶DGAT1，在雄激素信號存在時對維持T細胞的“干性”和抗腫瘤功能至關重要，而在無雄激素環境下則非必需，從而揭示了性別差異在T細胞代謝調控中的核心作用。

研究人員首先發現，無論是人類還是小鼠的腫瘤浸潤CD8+ T細胞中，DGAT1的表達都顯著上調。為了探究其功能，他們構建了T細胞特異性敲除Dgat1的小鼠，并植入腫瘤。令人意外的是，整體上看，基因敲除對腫瘤生長無影響，但按性別細分后，一個鮮明的性別二態性顯現出來：雌性敲除小鼠能更好地控制腫瘤生長，而雄性敲除小鼠的腫瘤則長得更快、更大。這一現象在兩種不同的腫瘤模型中得到驗證，暗示DGAT1在雌雄小鼠中發揮著截然相反的作用。

為排除體內復雜環境影響，團隊采用了T細胞過繼轉移實驗，將相同來源的敲除或正常T細胞分別注入雌雄小鼠體內。結果依然如故：敲除T細胞在雌性宿主中表現優異，在雄性宿主體內卻“力不從心”。這表明，性別差異的影響并非源于T細胞本身，而是來自其所處的微環境。進一步的單細胞測序和代謝組學分析發現，雄性小鼠的腫瘤微環境富含甘油三酯和磷脂酰乙醇胺等脂質，且雄激素信號通路更為活躍，這預示著雄性T細胞面臨著更為嚴峻的氧化和脂質應激壓力。

研究團隊深入探究了雄激素與DGAT1缺失共同作用下的T細胞命運。體外實驗證實，雄激素信號能促進T細胞氧化代謝，但敲除Dgat1的T細胞在雄激素刺激下，會出現線粒體功能障礙、活性氧堆積和脂質過氧化，最終引發內質網應激和細胞死亡。而在雌性環境中，由于缺乏雄激素信號，敲除Dgat1反而能增強線粒體功能，使T細胞更“干性”和持久。基因操作進一步證實了這一機制：同時敲除雄激素受體，可以完全挽救Dgat1敲除T細胞在雄性小鼠體內的抗腫瘤功能。

最后，研究團隊通過兩種策略驗證了“解救”T細胞的可行性。其一是過表達能清除脂質過氧化物的谷胱甘肽過氧化物酶4，其二是敲除內質網應激誘導凋亡的關鍵因子DDIT3。這兩種干預均能顯著恢復Dgat1敲除T細胞在雄性小鼠體內的數量和功能，使其抗腫瘤效果與正常細胞無異。這強有力地證明，在雄激素主導的背景下，DGAT1的核心作用是幫助T細胞抵御脂質過氧化和內質網應激，從而維持其“干性”和持久戰斗力。這項研究不僅從代謝維度解釋了腫瘤免疫的性別差異，也為未來根據患者性別或激素水平進行個性化免疫治療提供了重要的理論依據和潛在干預靶點。

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