登上Cell子刊封面：上海交大王鋒團(tuán)隊(duì)等發(fā)現(xiàn)新型免疫代謝檢查點(diǎn)，提高T細(xì)胞干性及抗腫瘤持久性

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

過(guò)繼性 T 細(xì)胞療法（例如 CAR-T 和 TCR-T），在實(shí)體瘤治療中面臨著代謝耗竭和干性喪失的障礙，這導(dǎo)致了免疫治療效果難以持久。代謝重編程決定著 T 細(xì)胞的命運(yùn)，但對(duì)這些通路進(jìn)行精確的治療性調(diào)節(jié)，仍是一項(xiàng)未解決的挑戰(zhàn)。

2026 年 3 月 19 日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院王鋒研究員、上海市胸科醫(yī)院李志剛主任醫(yī)師及上海中醫(yī)藥大學(xué)鐘林教授作為共同通訊作者（龐建峰、王增閣、楊翠霞、黃琳為論文共同第一作者）在 Cell 子刊Cell Chemical Biology上發(fā)表了題為：Law-NQO1 redox boosts the pentose phosphate pathway to confer stem-like properties and antitumor durability in effector CD8+ T cells 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，鳳仙花來(lái)源的天然小分子指甲花醌（Lawsone）能夠劫持 T 細(xì)胞內(nèi)的NQO1酶，通過(guò)誘導(dǎo)氧化還原循環(huán)（Redox cycling），精準(zhǔn)驅(qū)動(dòng) T 細(xì)胞發(fā)生增強(qiáng)戊糖磷酸途徑（PPP）的代謝重編程。這一機(jī)制賦予了效應(yīng) CD8? T 細(xì)胞獨(dú)特的“干性”特征（Stem-like properties）及卓越的線粒體適應(yīng)性，為突破過(guò)繼性 T 細(xì)胞療法（ACT）的耗竭瓶頸提供了極其簡(jiǎn)便、高效的全新策略。

封面圖片靈感來(lái)自中國(guó)古代神話中混沌初開(kāi)的“混元珠”——它分裂為兩個(gè)看似水火不容的兩極——靈珠（代表著冰與守護(hù)）和魔丸（代表著火與毀滅），描繪了由 Lawsone 在 Tpeec 細(xì)胞中所調(diào)控的代謝分叉機(jī)制。以 NQO1 酶為核心樞紐，Lawsone 宛如那顆原始的“混元珠”，在細(xì)胞內(nèi)釋放出兩股截然不同的力量：一方面，它通過(guò)誘導(dǎo)線粒體產(chǎn)生大量活性氧（ROS），點(diǎn)燃了驅(qū)動(dòng)免疫效應(yīng)功能的“魔性”之火；另一方面，它又通過(guò)激活戊糖磷酸途徑（PPP）并促進(jìn) NADPH 的生成，孕育了維持細(xì)胞干性的“靈性”之冰。盡管這兩條代謝路徑在功能上表現(xiàn)為“冰與火”的對(duì)立，但它們實(shí)則同宗同源，源于同一個(gè)代謝核心。這兩種力量最終協(xié)同共生，極其深刻地揭示了“氧化還原重編程（Redox Reprogramming）”在精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)方面所蘊(yùn)含的巨大潛能。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)小分子化合物篩選，意外發(fā)現(xiàn)來(lái)自鳳仙花的天然小分子指甲花醌（Lawsone），能顯著增強(qiáng) CD8? T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。通過(guò)化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)（DARTS）及基因編輯，研究團(tuán)隊(duì)確立了 NQO1 酶是 Lawsone 的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)。

有趣的是，Lawsone 并非抑制 NQO1 酶活性，而是作為其特異性底物引發(fā)氧化還原循環(huán)，導(dǎo)致 NADPH 的消耗與線粒體活性氧（mROS）的適度積累。

進(jìn)一步的機(jī)制研究揭示了 Law-NQO1 信號(hào)軸對(duì) T 細(xì)胞命運(yùn)決定的精妙“雙相調(diào)控”（Biphasic regulation）模式：在起始階段，Law-NQO1 介導(dǎo)的循環(huán)放大戊糖磷酸途徑（PPP）活性并提升 mROS 水平，激活 AKT-FOXO1 信號(hào)軸，驅(qū)動(dòng) T 細(xì)胞向效應(yīng)細(xì)胞分化，爆發(fā)出強(qiáng)大的殺傷力；而在 Lawsone 撤除后的持續(xù)階段，持續(xù)激活的 PPP 途徑重塑了葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)，增加了核糖-5-磷酸（R5P）生成，顯著增強(qiáng)了細(xì)胞增殖能力。更重要的是，PPP 途徑回補(bǔ)生成的 NADPH 能夠阻斷 AKT-FOXO1 通路，從而賦予效應(yīng) T 細(xì)胞關(guān)鍵的“干性”特征。研究團(tuán)隊(duì)將這種如同太極“混元”般兼具強(qiáng)效應(yīng)功能與長(zhǎng)效干性的特殊 T 細(xì)胞亞群命名為Tpeec（PPP-enhanced effector CD8? T cell）。

Law-NQO1 氧化還原軸通過(guò)增強(qiáng) PPP 途徑賦予 CD8? T 細(xì)胞干性與持久抗腫瘤能力

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• Lawsone 可作為 NQO1 底物，引發(fā) CD8? T 細(xì)胞內(nèi)的氧化還原循環(huán)；

• NQO1 驅(qū)動(dòng)的氧化還原信號(hào)激活 AKT-FOXO1 軸以發(fā)揮效應(yīng)功能；

• 增強(qiáng)的 PPP 活性賦予 T 細(xì)胞增殖能力和干性；

• Tpeec 展現(xiàn)出卓越的線粒體適應(yīng)性和持久的抗腫瘤免疫力。

該策略具備極強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化潛力，研究顯示，僅需在體外對(duì)腫瘤特異性 T 細(xì)胞進(jìn)行簡(jiǎn)便的Lawsone藥理學(xué)預(yù)處理，就能顯著提升其對(duì)腫瘤的殺傷效率和在體內(nèi)的持久性，且未產(chǎn)生明顯的系統(tǒng)毒性。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了NQO1作為免疫代謝檢查點(diǎn)的新功能，更提供了一種無(wú)需復(fù)雜基因改造、簡(jiǎn)便且經(jīng)濟(jì)的 T 細(xì)胞療法優(yōu)化方案。

值得一提的是，Cell Chemical Biology期刊同期發(fā)表了來(lái)自腫瘤免疫代謝領(lǐng)域國(guó)際權(quán)威專(zhuān)家Julian J. Lum教授的評(píng)述文章：Oxidizing to optimize stemness and antitumor immunity。文章指出，王鋒團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究探討了效應(yīng) CD8? T 細(xì)胞如何獲得干細(xì)胞樣持久性的問(wèn)題。他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)由氧化還原驅(qū)動(dòng)的代謝程序——NQO1 介導(dǎo)的 Lawsone 循環(huán)增強(qiáng)了戊糖磷酸途徑（PPP），重塑了線粒體功能，并將效應(yīng)分化與持續(xù)的抗腫瘤免疫聯(lián)系起來(lái)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-chemical-biology/abstract/S2451-9456(26)00033-4