Cell突破：讓CAR-T更有效，FACE技術誕生

白血病是一種常見的血液系統惡性腫瘤，根據細胞來源和分化階段，通?？煞譃樗念悾杭毙运柘蛋籽。ˋML）、慢性髓系白血?。–ML）、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）以及慢性淋巴細胞白血病（CLL）。在過去十余年里，CAR-T細胞療法徹底改變了血液系統惡性腫瘤的治療格局。CD19 CAR-T在治療B 細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）方面取得了前所未有的緩解率，從而催生了多種獲批產品，并開創了白血病治療的新模式。針對其它類型白血病的CAR-T也正在研發中。

盡管前景看好，但CAR-T細胞療法在臨床應用中仍面臨著抗原逃逸這一關鍵難題。以B-ALL為例，在接受 CD19 CAR-T細胞療法后出現復發的病例中，超過 30%的病例存在與 CD19 表達下調相關的疾病進展情況。由于CAR-T發揮作用高度依賴于同源抗原密度，因此在靶抗原下調的情況下，CAR-T細胞與白血病細胞表面的抗原結合并被激活的機會就會減少，從而導致治療效果顯著降低。

越來越多的證據表明，CAR-T細胞的親和力（即 CAR-T細胞與其靶細胞之間的整體結合強度）在決定 CAR-T 細胞的功能方面起著至關重要的作用。

旨在調節這種親和力的努力主要集中在對 CAR 架構本身的改造上，包括優化scFv的親和力、鉸鏈和跨膜結構成分，以及細胞內結構域。這些經過重新設計的 CAR-T細胞具有更出色的靶點識別能力和更強的細胞毒性，從而實現了更持久的治療效果。

然而，值得注意的是，這些策略依賴于對 CAR 結構進行重新設計，這需要針對每個新靶點重新開展整個 CAR 開發和優化流程。因此，一種適用于多種靶點、簡便且高效的增強 CAR-T細胞的方法將更有優勢。

3月9日，發表在Cell雜志上的一項突破性研究中，來自中國科學院過程工程研究所、南方醫科大學珠江醫院、中國醫學科學院血液病醫院等機構的科學家團隊創新提出一種兼具“細胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的銜接器策略，通過精準“粘合”CAR-T細胞與白血病細胞，大幅增強CAR-T細胞對白血病細胞的識別與殺傷能力，同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細胞，實現CAR-T細胞治療與化療的高效聯合。該創新策略無需基因改造，具有制備簡單、“即插即用”的優勢，可適用于不同類型白血病及相應靶點的CAR-T細胞。

具體來說，研究人員提出了一種假設，即給 CAR-T細胞配備合適的銜接器，能夠引導 CAR-T 細胞去攻擊白血病細胞，從而提高 CAR-T細胞的親和力，并促進 CAR 對抗原的識別。

對于這種銜接器的設計，其前提條件是確定細胞膜上的理想錨定點?；谘芯咳藛T的臨床觀察，他們發現，白血病細胞和CAR-T細胞的CD71的表達水平都很高，無論白血病類型如何，也不論 CAR 的特異性如何。鑒于 CD71 的配體已被確認為鐵蛋白（Fn），研究團隊最初提出通過用基于Fn的銜接器預處理 CAR-T細胞來提高其親和力。之后，考慮到單個 Fn 在與 CD71 結合后能夠被 CAR T 細胞內化，研究人員進一步構建了一種鐵蛋白團簇細胞銜接器（Fn aggregation cell engager, FACE），其能夠阻止 Fn 的內化，并確保其在 CAR-T細胞表面保持穩定的錨定狀態。

來源：Cell

FACE就像是特制的“雙面膠”：首先通過結合CD71，穩固地“粘”在CAR-T細胞表面；FACE-CAR-T細胞回輸到體內后，FACE的另一端則牢牢“抓住”白血病細胞表面的CD71，進而FACE-CAR-T細胞的親和力能夠顯著提高，從而增強 CAR-T 細胞對抗原的敏感性，并降低 CAR-T細胞的抗原密度閾值。

研究人員在正?？乖降陌籽』颊邅碓串惙N移植（PDX）小鼠模型中發現，僅需傳統CAR-T細胞1/5的治療劑量，FACE-CAR-T細胞即可達到同樣的療效，同時還能顯著降低細胞因子釋放綜合征等副作用風險。而在白血病細胞表面抗原密度降至正常值10%以下時，傳統CAR-T細胞已基本失效，但FACE-CAR-T細胞仍能有效識別并清除體內白血病細胞，PDX小鼠生存率達100%。

此外，科學家們還巧妙的利用了FACE的籠型結構，將三氧化二砷等多種臨床化療藥物裝載進FACE中直接遞送到白血病細胞，實現了CAR-T細胞治療和化療的高效聯合，成功地治療了更多難治性白血病，包括包含抗原陰性細胞的情況。

最終，通過使用各種患者來源的細胞（PDCs）和患者來源的異種移植（PDX）模型，研究團隊系統地證明了FACE技術的優勢，這是一種新型、簡便、通用且靈活的策略，能夠促進針對多種難治性白血病的 CAR-T 細胞療法。

參考資料：

[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adw9286

[2]https://www.uclahealth.org/news/release/ucla-researchers-engineer-car-t-cells-target-hard-treat

[3]http://www.ipe.cas.cn/xwdt_/tpxw/202603/t20260310_8153143.html(來源：中國科學院過程工程研究所)

《前沿π》欄目

Copyright ? 2026 PHARMCUBE. All Rights Reserved.免責申明：本微信文章中的信息僅供一般參考之用，不可直接作為決策內容，醫藥魔方不對任何主體因使用本文內容而導致的任何損失承擔責任。