廣東
導讀
近日，南京大學甄敘團隊在國際期刊
Journal of the American Chemical Society（IF= 15.7）在線發表了題為“ Ultrasound-Activated Prodrugs for Tumor-Specific Immunotherapy ”的工作。研究者報告了可臨床相關超聲激活的芐氧羰基前藥庫，通過合理設計基于芐氧羰基的文庫，建立了一種穩健且可推廣的超聲介導前藥活化策略。通過系統地闡明結構-活性關系，確定3,5-雙（甲氨基）取代的接頭（BMBC）是最佳的超聲響應觸發基團。BMBC基序代表了靈敏度和動力學的顯著進步。甄敘教授團隊的博士研究生 譚文豪，陳麟嶸為共同第一作者。
圖1：超聲激活BMBC前藥示意圖
1. 基于超聲激活的掩蔽基團的理性設計及篩選
研究團隊通過超聲照射驗證了羥基自由基（·OH）的產生。體外溶液超聲響應釋放結果表明M9（3,5-雙（甲胺基）芐氧基羰基，BMBC）確立為超聲激活前藥平臺的最佳骨架，因其具有最高的激活效率和瞬時反應動力學。
圖2.基于超聲激活的掩蔽基團的合理設計與篩選
2. BMBC響應基團性質-特異性，靈敏性，普適性
基于BMBC的先導平臺被激活是一個純粹的聲化學反應過程，該過程由水聲解產生的·OH自由基特異性介導。
圖3. BMBC響應基團性質
3. 超聲激活前藥的理論機制研究
M9 被鑒定為最優支架，這得益于其具備高自由基捕獲效能和低自消除能壘所賦予的優越釋放動力學雙重優勢。基于上述理論與實驗結果，M9（BMBC）被選定為后續體外及體內生物學評價的材料。
圖4. 活化機制的理論研究
4. 體外超聲激活前藥納米粒子（UAPN）的表征
為探究超聲激活前藥的調節先天免疫應答的能力，研究評估了抗原呈遞細胞（APC），特別是骨髓來源巨噬細胞和骨髓來源樹突狀細胞的表型極化與成熟程度。直接細胞驗證證實，BMBC在復雜的細胞內微環境中對超聲化學生成的·OH保持高度響應，從而支持其在原位激活方面的效能。綜合這些發現，表明R837在UAPN中的藥理活性可有效通過超聲照射得以釋放，進而引發強效的APC激活并促進免疫刺激性微環境的形成。
圖5. UAPN介導的抗腫瘤免疫的體內機制研究
5. 超聲激活介導的UAPN抗腫瘤免疫
驗證前藥在體內的超聲激活效果，首先研究了納米粒子的藥代動力學及生物分布，以確定超聲照射的最佳治療窗口。通過構建雙側CT26腫瘤模型，評估了超聲激活UAPN誘導的抗腫瘤免疫反應。研究表明，超聲激活前體納米顆粒（UAPN）在激活前保持生物惰性，從而在實現局部腫瘤精準消融的同時，能夠引發強大的系統性免疫反應以清除遠處腫瘤。
圖6. UAPN介導的抗腫瘤免疫
6. 體內UAPN介導的抗腫瘤免疫機制研究
為探究UAPN介導的抗腫瘤免疫機制，通過免疫熒光染色和流式細胞術分析了關鍵免疫過程，包括巨噬細胞極化和樹突狀細胞成熟。綜合來看，這些數據表明，通過超聲觸發的UAPN活化免疫療法能夠通過協調一系列免疫事件來增強腫瘤免疫原性：包括使巨噬細胞極化、促進樹突狀細胞成熟、刺激炎癥細胞因子釋放，以及增強效應T細胞的浸潤。
圖7. 體內UAPN介導的抗腫瘤免疫功能機制研究
7. UAPN介導的長期免疫記憶
為評估超聲觸發UAPN激活是否能夠誘導長效免疫記憶效應以預防腫瘤復發，進行了一項腫瘤再挑戰實驗。在第1次治療后15天，定量分析了脾臟中效應記憶T細胞的數量。為進一步驗證該免疫記憶的保護功效，將UAPN+US組中完全腫瘤消退的小鼠與同齡的未免疫小鼠于第30天皮下重新接種CT26細胞進行攻擊。與初次再接觸組相比，UAPN+US組的存活期得到了顯著延長。這些結果表明，超聲觸發的UAPN激活能夠產生一種強大且持久的免疫記憶效應，從而有效預防腫瘤復發。
圖8. UAPN介導的長期免疫記憶
8. 總結
本研究通過苯甲氧基羰基系列庫的合理設計，建立了一種穩健且具有普適性的超聲介導的前藥激活策略。通過系統闡明構效關系，我們確定了3,5-雙甲基胺取代的連接臂（BMBC）為最佳的超聲響應性觸發基團。機理研究揭示，BMBC優異性能源于協同效應：其一，高的最高占據分子軌道（HOMO）使其對自由基攻擊具有最大敏感性；其二，自消除步驟的能壘最小化確保瞬時藥物釋放，這一關鍵特性對于克服藥物在體內的快速清除至關重要。BMBC掩蔽的R837前藥展現出強大的抗腫瘤免疫活性，同時顯著拓寬了治療窗。該研究通過克服現有系統中存在的效率低下和動力學緩慢的雙重挑戰，不僅為自由基介導的過程提供了深刻化學機理洞察，也為開發時空可控的精準藥物提供了強大的下一代工具箱。
9. 作者簡介
甄敘，男，南京大學化學化工學院高分子化學與物理學科教授，博士生導師，國家級青年人才項目入選者。2019年獲得南京大學“登峰計劃”B層次人才引進，入職南京大學化學化工學院高分子化學與物理學科。2020年入選國家級青年人才項目。研究方向為生物醫用高分子材料的設計合成及其在疾病診斷和治療中的應用。目前已在
Chem.Soc.Rev., J.Am.Chem.Soc., Angew.Chem.Int.Ed., Adv.Mater.等學術刊物上發表論文八十余篇，論文引用13000余次，H因子52(截止至2025年10月)。入選科睿唯安"全球高被引科學家" (2022年-至今),全球前2%頂尖科學家(2020年-至今),中國生物材料學會高級會員。榮獲2023年度“中國化學會高分子青年學者獎”，第二屆生物醫用高分子材料大會青年學者優秀獎 (2023年)。
10. 參考文獻：
Wenhao Tan. et al，Ultrasound-Activated Prodrugs for Tumor-Specific Immunotherapy. J. Am. Chem. Soc. 2026，DOI：10.1021/jacs.6c00735.
https://doi.org/10.1021/jacs.6c00735
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