多刊證實：大腦 32 歲才成年

村上春樹曾說過「我一直以為人是慢慢變老的，其實不是，人是一瞬間變老的」。現實生活中，大家有沒有那么一瞬間，突然覺得自己「一下子變老了」？這可能并不是你的錯覺，很多人在 30 歲出頭的時候，覺得和 25、26 歲感覺沒什么兩樣，然而一旦過了某個特定的時間點，就突然感受到「斷崖式衰老」。所謂斷崖式衰老，其實就是一個人的身體或外貌在短時間內迅速老化的現象。

人腦的結構與功能如何隨年齡發生改變，是一道貫穿整個生命周期的復雜命題。從新生兒階段神經元的爆發式連接，到老年時期悄然發生的白質退化，近一個世紀的生命歷程里，由白質纖維構成的大腦內部「交通網絡」，其結構拓撲的組織規律始終有待破解，而那些標志著大腦進入全新發展階段的關鍵年齡節點，更是學界探索的核心。想要解答這些問題，既需要覆蓋全生命周期的大規模研究數據，也離不開能捕捉非線性變化的多維分析框架。

三項重量級研究揭開了人體衰老與大腦發展的神秘面紗。7 月，中國科學院動物研究所劉光慧團隊在Cell發表題為 Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures 的研究，首次結合超高靈敏度質譜技術與機器學習算法，對心臟、主動脈、肺、肌肉等 13 種人體組織的 516 份樣本展開全面的蛋白質組學和組織學分析 [1]。研究發現，人類的衰老轉折點約在 50 歲左右，而血管是人體中較早出現衰老跡象、且受衰老影響尤為顯著的組織。團隊還進一步明確了與組織起源相匹配的衰老血漿蛋白質組特征，發現 GAS6 等蛋白是驅動血管乃至全身衰老的關鍵候選因子。

11 月，劍橋大學 Alexa Mousley 團隊在Nature Communications發表題為 Topological turning points across the human lifespan的研究，則將目光聚焦于大腦的終身發展軌跡 [2]。該研究整合九大公開數據集，匯集了 0 至 90 歲人群的 4216 份大腦擴散磁共振成像數據，通過流線追蹤與圖論分析，首次構建出覆蓋全生命周期的腦網絡拓撲圖譜。這項研究得出了一個顛覆認知的結論：人的一生當中，大腦的拓撲結構會在 9 歲、32 歲、66 歲和 83 歲經歷四次關鍵轉折點，而大腦的真正「性能巔峰」，恰好出現在 32 歲這個而立之年的節點。32 歲之前，大腦始終在整合資源、優化協作，各區域的配合愈發默契，讓信息處理既高效又靈活；32 歲之后，這種整體協同性開始逐步減弱，大腦的運轉模式慢慢向分工化轉變，跨區域聯動能力隨之下降。待到 66 歲，大腦各區域的運轉更偏向獨立進行，整體連接大幅減少，此時處理單一任務仍能應對，但多任務并行時便容易出現失誤。這一發現不僅清晰描繪出大腦結構網絡拓撲的終身演變規律，更建立起一套能精準劃分大腦發展階段的年齡體系。

2026 年 3 月 16 日，復旦大學、浙江大學與卡羅林斯卡醫學院合作團隊發表于Cell Metabolism題為 Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing 的最新研究，則將目光投向了衰弱的血漿蛋白質組圖譜 [3]。該研究基于英國生物銀行 50506 名參與者的 2911 種血漿蛋白數據，通過蛋白質組-wide 關聯研究鑒定出 1339 種與衰弱顯著相關的蛋白，揭示了含膠原蛋白的細胞外基質和囊泡腔等關鍵通路。更值得關注的是，研究團隊利用 LASSO 算法構建了蛋白質組衰弱評分 —— 這一新型生物標志物不僅對 199 種偶發疾病（涵蓋 13 個疾病大類）具有強大的預測能力，還對 84 種可干預風險因素展現出廣泛的響應性。縱向分析顯示，PFS 的進展速度隨年齡增長和基線衰弱嚴重程度呈加速趨勢，且在全生命周期中，衰弱相關蛋白在約 50 歲和 63 歲出現兩個顯著的波動峰—— 前者富集代謝與信號通路，后者則與免疫相關通路密切相關。

如果說劉光慧團隊的Cell研究繪制了全身器官衰老的分子「導航儀」，Mousley 團隊的Nature Communications研究勾勒了大腦結構網絡的終身「地形圖」，那么Cell Metabolism的研究則為衰弱這一加速衰老的臨床綜合征提供了精準的「分子標尺」。三篇研究互為補充，共同描繪出人類衰老從微觀分子到宏觀網絡、從器官功能到臨床表型的全景畫卷。

發表于Nature Communications的研究匯集了 4216 份覆蓋 0-90 歲人群的大腦擴散磁共振成像數據，通過圖論分析與流形學習，首次繪制出人類全生命周期的腦網絡拓撲圖譜。結果令人意外：大腦并非勻速衰老，而是在 9 歲、32 歲、66 歲和 83 歲經歷四個關鍵轉折點，其中 32 歲正是整體協同效率的巔峰時刻。

探究大腦拓撲結構的終身變化規律與決定性轉折點，研究團隊對 4216 份跨年齡腦成像數據開展纖維追蹤和圖論分析，最終構建出全生命周期腦網絡拓撲圖譜。結果顯示，大腦網絡的各項組織指標并非隨年齡呈線性變化，而是會在特定年齡節點出現方向性的轉折，這一特征超出了此前的研究預期。

研究中選取了 12 個核心圖論指標展開分析，這些指標可歸為網絡整合度、網絡分離度與中心性三類，分別對應信息傳遞效率、局部專業化程度和關鍵樞紐節點的重要性。其中，作為衡量全網絡信息傳遞能力的全局效率，在 29 歲左右達到峰值后，便持續下降直至 90 歲；而衡量網絡劃分子群組能力的模塊化指標，在 31 歲左右跌至谷底，此后一路攀升，在 90 歲時達到最大值。這一變化趨勢，直觀展現了大腦從「高效聯動、快速響應」的整體化模式，向「各司其職、局部強化」的分工化格局的轉變。有趣的是，平均節點強度 —— 也就是大腦各連接權重的總和，卻呈現出近乎線性的增長趨勢，90 歲時達到頂峰，這意味著即便大腦的網絡結構在不斷重組，但其內部的連接強度其實一直在持續提升。

介數中心性是另一個值得關注的指標，它衡量著節點在信息最短傳遞路徑中的參與程度，如同大腦網絡中的「交通樞紐」。研究發現，介數中心性在 31 歲左右達到最小值，在晚年則持續上升。這說明人到中年時，大腦的「交通壓力」最小，信息傳遞無需過度依賴少數樞紐節點；而步入晚年，信息流通又重新集中到少數關鍵節點上，一旦這些「核心樞紐」受損，整個大腦網絡的運轉都可能面臨癱瘓的風險。

圖 1 密度控制網絡在整個生命周期中的拓撲變化（圖源：[2]）

這 12 個圖論指標雖能從多維度反映大腦網絡變化，卻存在高度的關聯性，單獨解讀往往難以把握核心規律。為此，研究團隊將這 12 個指標壓縮至一個三維拓撲空間，讓大腦結構網絡在全生命周期的演化軌跡變得直觀可見。考慮到 UMAP 參數選擇會對投影結果產生影響，團隊還構建了 968 種不同參數組合的流形，通過算法識別每條演化軌跡中梯度方向發生改變的節點，最終統計出四個出現頻率最高的轉折點：9 歲、32 歲、66 歲和 83 歲。這四個節點將人的一生劃分為五個截然不同的大腦拓撲發展階段。

0 到 9 歲的階段，是大腦網絡的「拓荒期」。這一時期，大腦各功能區內部的神經連接會變得愈發密集，區域內的聯系持續增強，但功能區之間的跨區「主干道」尚未完全打通。這也是嬰兒從只會啼哭，逐步學會爬行、站立，進而掌握認字、理解規則等能力的神經學基礎，是大腦搭建基礎網絡框架的關鍵階段。

9 到 32 歲，堪稱大腦發展的「黃金成長期」。從青春期步入而立之年，大腦的發展實現了雙向優化：一方面持續強化各功能區的局部專業分工，讓單一區域的處理能力不斷提升；另一方面則全力打通跨區協作的通道，實現了「各司其職，又能隨時聯動」的理想運轉狀態。32 歲這個節點，正是大腦整體協同效率抵達頂峰的時刻，也是人在認知、思維層面的綜合能力處于最佳狀態的階段。

跨過 32 歲，大腦便進入了 32 到 66 歲的「換擋調整期」。這一階段的大腦，不再一味追求信息處理的速度，而是將重心放在局部回路的穩定性與長期使用性上。這種偏向「長期主義」的調整，讓 30 多歲的人們即便反應速度不如二十出頭的青年，卻能擁有更穩定的思維系統、更順暢的區域配合和更強的抗壓能力，在處理復雜問題時依然表現亮眼。

66 到 83 歲，大腦進入「模塊化主導期」，模塊化成為這一階段最顯著的特征（β= 0.70）。各功能區之間的協同效率出現明顯下降，不同腦區的運轉逐漸走向「各自為政」，跨區聯動的難度大幅提升。這也是為何 66 歲之后的人群，專心處理單一任務時依然游刃有余，但一旦面臨多線并行的場景 —— 比如一邊燉著湯、一邊備著菜，門鈴又突然響起，便容易手忙腳亂，產生「腦子不夠用」的感受。

83 歲之后則是大腦發展的「個體化衰老期」，這一階段的特征尤為獨特。研究顯示，只有衡量節點在局部子網絡中重要性的子圖中心性，與年齡保持顯著相關（r = 0.27），且該階段的統計功效較低（0.16），但整體趨勢依然清晰：此時的衰老，不再是由時間單一驅動的統一變化，個體間的遺傳背景、既往病史、生活方式等因素，開始真正拉開差距。同樣是步入耄耋之年，有人的大腦網絡會逐漸變得零散，認知能力出現明顯下滑；也有人能保留相對完整的大腦網絡框架，依舊思路清晰、反應敏捷。

圖 2 轉折點的定義（圖源：[2]）

劍橋大學的這項研究，首次將流形學習應用于大規模腦影像數據研究，明確了大腦結構網絡在 9 歲、32 歲、66 歲和 83 歲的四個關鍵轉折點，也由此劃分出五個核心的腦網絡發展階段，更證實了 32 歲是大腦整體協同效率的峰值年齡。這一發現打破了人們此前對大腦發育僅為單峰曲線的認知，讓學界更深刻地認識到大腦發展非線性、多階段性的本質特征。

在明確了血漿蛋白質組可能蘊藏衰弱分子密碼的基礎上，發表于Cell Metabolism的研究試圖回答：能否利用這些蛋白質，構建一把能夠動態追蹤衰弱進程的「分子標尺」？為此，研究者對英國生物銀行 50506 名參與者的 2911 種血漿蛋白展開系統篩選，并通過機器學習算法，最終鎖定了答案。

衰弱的背后，是否存在一組可量化的血漿蛋白質標記物？為回答這一問題，研究團隊對英國生物銀行 50506 名參與者的 2911 種血漿蛋白展開蛋白質組-wide 關聯研究，并通過機器學習算法構建了全新的蛋白質組衰弱評分（PFS）。結果令人振奮：這一基于血漿的分子標尺，不僅能動態監測衰弱的分子軌跡，更在疾病預測與風險因素響應上展現出強大性能。

團隊采用嵌套十折迭代 LASSO 回歸，在每一折訓練集中篩選與衰弱指數相關的蛋白質，最終從十次迭代中均被選中的 274 種核心蛋白出發，構建了全模型 PFS。這些核心蛋白的 Jaccard 相似指數均值達 0.750，表明模型具有良好的穩定性。值得注意的是，通過迭代去除最強預測蛋白的實驗，團隊發現預測信息廣泛分布于多個部分冗余的蛋白質中，而非依賴少數強效因子，這提示衰弱的分子基礎具有高度復雜性。

為進一步提升臨床轉化潛力，團隊對 274 種核心蛋白進行遞歸特征消除（RFE），最終鎖定 93 種最具代表性的蛋白，構成簡化版 PFS93。這一精簡模型保留了全模型 95% 的預測性能（R2= 0.272 vs 全模型 R2= 0.286），且在性別和年齡分布上與全模型高度一致 —— 女性與老年人群的 PFS 顯著更高。

圖 3 PFS 及其預測特征的發展和表征（圖源：[3]）

隨后團隊揭示了這把標尺在全生命周期中的動態刻度。通過差異表達-滑動窗口分析，團隊發現衰弱相關蛋白在約 50 歲和約 63 歲出現兩個顯著的波動峰 —— 這一發現與劉光慧團隊識別的 50 歲器官衰老轉折點高度呼應。更重要的是，兩個波峰的生物學內涵截然不同：50 歲峰富集膽固醇代謝、脂質分解代謝、激素活性等代謝與信號通路，提示中年時期是代謝紊亂逐漸累積、為日后衰弱埋下伏筆的關鍵窗口；而 63 歲峰則富集白細胞介導免疫、細胞因子-細胞因子受體互作、細菌防御反應等免疫相關通路，標志著晚年衰弱機制從代謝主導向炎癥主導的轉換。

兩個波峰對應的蛋白還與不同健康結局緊密關聯：50 歲峰蛋白與總膽固醇、甘油三酯、糖尿病及帕金森病相關性最強；63 歲峰蛋白則與癡呆、心血管疾病、癌癥及免疫炎癥標志物關系更密切。這一發現提示，衰弱的干預策略需「分時制宜」——50 歲前后或為代謝干預的黃金窗口，63 歲前后則應將抗炎策略提上日程。

圖 4 衰老過程中與衰弱相關的蛋白質組學變化的雙相波（圖源：[3]）

其實早在 2019 年NatureMedicine就有研究基于人體內血漿蛋白質組的起伏變化，發現「斷崖式衰老」的年齡分別為 34 歲、60 歲和 78 歲[4]。在該研究中，作者發現，與肝、肺、骨骼和肌肉組織功能相關的指標與衰老之間存在密切關聯。從脂質代謝角度來看，糖蛋白 NMB 和 C 反應蛋白（CRP）等循環衰老生物標志物，均會隨著衰老的發生而顯著增加。另外，隨著年齡的增加，與低密度脂蛋白和膽固醇濃度升高有關的血漿脂蛋白，例如 APOF、APOC4、APOA4、APOB 和 APOC3 均會隨之升高。

2024 年 5 月 23 日，來自美國麻省大學晨興生物醫學科學研究生院的 Silvia Corvera 教授及其合作者在Nature Metabolism期刊發表重磅綜述 [5]。該研究系統地回顧了脂肪組織在衰老過程中的特征，并討論了這些變化影響全身代謝、免疫和壽命的潛在機制。該研究認為脂肪組織是生物衰老的關鍵，且脂肪組織在介導與衰老相關的系統性變化和調節與衰老相關的疾病風險方面發揮了關鍵的作用。

盡管目前學界對人體衰老與大腦發展的研究已取得諸多突破，但這一領域仍面臨著多重挑戰。比如大腦的衰老轉折點（32 歲）與人體器官的衰老轉折點（50 歲）并不同步，這提示科研人員需要構建跨尺度的衰老時鐘，實現對不同組織、器官衰老狀態的精準評估；當前的諸多研究發現多基于橫斷面數據，想要驗證衰老相關的因果關系，還需要長期的縱向隊列研究作為支撐；而在臨床轉化層面，更是需要攻克三大難題：不同組織的衰老速率存在差異，需要采取個性化的干預策略；長期靶向循環蛋白進行抗衰干預，存在潛在的副作用風險；生活方式的調整究竟能否有效推遲衰老轉折點的到來，仍需更多實證研究驗證。

綜上所述，想要真正實現從「認識衰老」到 「預防衰老」的跨越，唯有將大腦網絡的宏觀特征與人體衰老的微觀分子機制深度融合，讓跨學科、跨尺度的研究成為常態，才能一步步揭開衰老的本質，為制定科學、有效的抗衰策略提供堅實的理論基礎。

參考文獻：

[1] Ding Y, Zuo Y, Zhang B, Fan Y, Xu G, Cheng Z, Ma S, Fang S, Tian A, Gao D, Xu X, Wang Q, Jing Y, Jiang M, Xiong M, Li J, Han Z, Sun S, Wang S, He F, Yang J, Qu J, Zhang W, Liu GH. Comprehensive human proteome profiles across a 50-year lifespan reveal aging trajectories and signatures. Cell. 2025 Oct 2;188(20):5763-5784.e26.

doi: 10.1016/j.cell.2025.06.047. Epub 2025 Jul 25. PMID: 40713952.

[2] Mousley A, Bethlehem RAI, Yeh FC, Astle DE. Topological turning points across the human lifespan. Nat Commun. 2025 Nov 25;16(1):10055. doi: 10.1038/s41467-025-65974-8. PMID: 41290675; PMCID: PMC12647875.

[3] Nguyen TT, Corvera S. Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing. Nat Metab. 2024 May;6(5):793-807.

[4] Lehallier B, Gate D, Schaum N, et al. Undulating changes in human plasma proteome profiles across the lifespan. Nat Med. 2019 Dec;25(12):1843-1850.

[5] Nguyen TT, Corvera S. Adipose tissue as a linchpin of organismal ageing. Nature Metabolism. 2024;6(5):793-807. doi:10.1038/s42255-024-00936-9

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