PNAS | 中山大學(xué)梁歡歡/劉迎芳/徐濤合作發(fā)現(xiàn)銀屑病免疫調(diào)控的新“開關(guān)”

銀屑病是一種以皮膚炎癥、表皮增生和免疫細(xì)胞浸潤為特征的慢性自身免疫性疾病。Th17細(xì)胞及其分泌的IL-17A、IL-17F等細(xì)胞因子在其發(fā)病中起核心作用。盡管靶向IL-23/IL-17軸的生物制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，但療效有限、易復(fù)發(fā)的問題仍未解決。近年來，損傷相關(guān)分子模式在調(diào)控適應(yīng)性免疫中的作用逐漸引起關(guān)注。本研究聚焦于一種新近被識(shí)別的DAMP分子——NMI，探討其是否直接調(diào)控Th17細(xì)胞功能，進(jìn)而影響銀屑病的發(fā)生與發(fā)展。

2026年3月4日，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）梁歡歡教授、中山大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉迎芳教授、徐濤教授團(tuán)隊(duì)在《美國國家科學(xué)院院刊》聯(lián)合發(fā)表題為《NMI promotes the secretion of IL-17 and exacerbates psoriasis》的研究論文。該研究由徐濤、李英芳、梁歡歡擔(dān)任通訊作者，揭示了NMI作為內(nèi)源性分子通過TLR4直接促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17，從而加重銀屑病炎癥，提示其可能成為新的治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過分析銀屑病患者的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，NMI在皮損組織中表達(dá)顯著上調(diào)，且與IL-17A、IL-22等Th17相關(guān)因子呈強(qiáng)正相關(guān)。進(jìn)一步利用單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)揭示，NMI主要來源于角質(zhì)形成細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，且在銀屑病狀態(tài)下表達(dá)顯著升高。

在功能驗(yàn)證方面，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Nmi基因敲除小鼠，并采用咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型。結(jié)果顯示，Nmi缺失小鼠的皮膚紅斑、鱗屑和表皮增厚程度顯著減輕，脾臟指數(shù)下降，皮膚組織中Il17a、Il17f、Csf2等炎癥因子mRNA表達(dá)明顯降低。流式細(xì)胞術(shù)分析表明，Nmi缺失小鼠皮膚中Th17細(xì)胞比例顯著下降，但脾臟中Th17比例無明顯變化，提示NMI可能主要在局部發(fā)揮作用。

為進(jìn)一步明確NMI的作用機(jī)制，研究者從野生型和Nmi敲除小鼠中分離 na?ve CD4+ T細(xì)胞，在體外誘導(dǎo)Th17分化。結(jié)果顯示，NMI并不影響Th17細(xì)胞的分化效率，但在成熟Th17細(xì)胞中，NMI刺激顯著上調(diào)IL-17A和IL-17F的分泌，且呈劑量依賴性。轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步證實(shí)，NMI處理后的Th17細(xì)胞中Il17a、Il17f、Il21等致病性相關(guān)基因表達(dá)顯著上調(diào)。

機(jī)制研究表明，NMI通過TLR4發(fā)揮其促進(jìn)作用。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，成熟Th17細(xì)胞在IL-23存在下高表達(dá)TLR4。使用TLR4抑制劑TAK242或在Tlr4敲除的Th17細(xì)胞中，NMI誘導(dǎo)的IL-17分泌效應(yīng)被完全阻斷。此外，NMI也能促進(jìn)γδ T17細(xì)胞分泌IL-17A，擴(kuò)展了其在IL-17產(chǎn)生細(xì)胞中的調(diào)控范圍。

在體內(nèi)功能驗(yàn)證中，研究團(tuán)隊(duì)采用EAE模型，將經(jīng)NMI刺激的Th17細(xì)胞移植至Rag1缺陷小鼠。結(jié)果顯示，接受NMI處理Th17細(xì)胞的小鼠發(fā)病更早、臨床癥狀更重，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中Th17細(xì)胞浸潤顯著增多，而Th1細(xì)胞比例無明顯變化，進(jìn)一步證實(shí)NMI對(duì)Th17細(xì)胞的直接致病性增強(qiáng)作用。

最后，研究團(tuán)隊(duì)評(píng)估了NMI中和抗體的治療潛力。在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型中，腹腔注射NMI中和抗體顯著改善皮膚炎癥表現(xiàn)，降低PASI評(píng)分，減少表皮厚度和脾臟指數(shù)，皮膚組織中Il17a、Il17f、S100a8表達(dá)也顯著下調(diào)。流式細(xì)胞術(shù)顯示，皮膚中Th17細(xì)胞比例明顯下降，提示NMI中和抗體可能通過抑制局部Th17功能發(fā)揮治療作用。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號(hào)，所有內(nèi)容歡迎點(diǎn)贊，推薦??，評(píng)論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯(cuò)誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請(qǐng)私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進(jìn)展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~