Cell | 李博文/王博開發(fā)AI驅(qū)動(dòng)自主平臺(tái)“LUMI-lab”，為mRNA療法注入新動(dòng)力

近年來，以mRNA藥物為代表的新型療法迅速崛起，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為其核心遞送系統(tǒng)，已在新冠疫苗中展現(xiàn)出臨床價(jià)值。然而，LNP的關(guān)鍵組分——可電離脂質(zhì)的設(shè)計(jì)長(zhǎng)期受限于歷史數(shù)據(jù)匱乏和傳統(tǒng)試錯(cuò)法效率低下。僅有少數(shù)脂質(zhì)獲得臨床批準(zhǔn)，極大制約了RNA療法的進(jìn)一步拓展。面對(duì)廣闊而未知的化學(xué)空間，如何快速、精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化新型脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，已成為當(dāng)前核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域亟待突破的關(guān)鍵瓶頸。

2026年2月25日，多倫多大學(xué)及維多利亞人工智能研究院（Vector Institute）的研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》雜志上發(fā)表了一項(xiàng)題為“LUMI-lab: A foundation model-driven autonomous platform enabling discovery of ionizable lipid designs for mRNA delivery”的研究成果。該研究由通訊作者王博教授和李博文教授領(lǐng)銜，聯(lián)合Yue Xu、Haotian Cui等學(xué)者，成功開發(fā)了名為L(zhǎng)UMI-lab的自主實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，為高效探索可電離脂質(zhì)設(shè)計(jì)開辟了新路徑。

LUMI-lab的核心在于將基于Transformer架構(gòu)的大規(guī)模分子基礎(chǔ)模型“LUMI-model”與全自動(dòng)機(jī)器人實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)深度融合。該模型首先在超過2800萬個(gè)分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行無監(jiān)督預(yù)訓(xùn)練，隨后通過脂質(zhì)分子數(shù)據(jù)集進(jìn)行持續(xù)預(yù)訓(xùn)練，掌握了普適的化學(xué)空間表征。在主動(dòng)學(xué)習(xí)框架下，每輪實(shí)驗(yàn)中，模型會(huì)根據(jù)預(yù)測(cè)效能和不確定性提出候選脂質(zhì)，隨后由自動(dòng)化平臺(tái)完成合成、LNP配制及體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染效率評(píng)估。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)反饋回模型進(jìn)行微調(diào)，形成設(shè)計(jì)-合成-測(cè)試-分析的閉環(huán)。通過十輪迭代，LUMI-lab自主合成并測(cè)試了超過1700種可電離脂質(zhì)，候選脂質(zhì)的mRNA遞送效能在迭代過程中顯著提升。

在對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行深入分析后，研究團(tuán)隊(duì)驚奇地發(fā)現(xiàn)，平臺(tái)自主識(shí)別出一個(gè)此前未被文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)構(gòu)特征——溴化脂質(zhì)尾。在所有測(cè)試中，溴化脂質(zhì)始終表現(xiàn)出優(yōu)于非溴化類似物的mRNA遞送效率。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)分析顯示，即便在與高效的胺類頭部基團(tuán)組合中，含有溴原子的脂質(zhì)尾依然顯著提升了LNP的遞送性能。這表明LUMI-lab不僅能夠篩選出高效分子，更能從海量數(shù)據(jù)中提煉出潛在的構(gòu)效關(guān)系規(guī)則，展現(xiàn)了AI驅(qū)動(dòng)平臺(tái)超越人類經(jīng)驗(yàn)的“化學(xué)直覺”。

為驗(yàn)證LUMI-lab的發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)挑選了六種性能最優(yōu)的脂質(zhì)（全部含有溴化尾）進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。這些脂質(zhì)配制的LNP在粒徑、分散性和包封率上均表現(xiàn)穩(wěn)定。通過氣管內(nèi)給藥至小鼠肺部，所有六種LNP均實(shí)現(xiàn)了高效的熒光素酶mRNA表達(dá)，其中以LUMI-6脂質(zhì)表現(xiàn)最為突出，其遞送效率顯著超越臨床已批準(zhǔn)的SM-102脂質(zhì)。這證明了LUMI-lab篩選出的候選脂質(zhì)在復(fù)雜生理環(huán)境中同樣具備卓越的遞送潛力。

基于LUMI-6脂質(zhì)的優(yōu)異性能，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索其在基因編輯領(lǐng)域的應(yīng)用。通過將封裝有CRISPR-Cas9 mRNA及sgRNA的LUMI-6 LNP經(jīng)氣管內(nèi)遞送至小鼠肺部，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)肺上皮細(xì)胞的高效基因編輯，編輯效率高達(dá)20.3%。這是迄今為止報(bào)道的吸入式LNP介導(dǎo)的CRISPR-Cas9遞送在體內(nèi)取得的最高編輯效率。該結(jié)果表明，LUMI-6不僅適用于瞬時(shí)mRNA表達(dá)，更有潛力成為治療肺部遺傳性疾病的有力工具。

為了闡明溴化修飾的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)將LUMI-6與其去溴化衍生物L(fēng)UMI-6D進(jìn)行對(duì)比。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，LUMI-6 LNP在細(xì)胞中的遞送效率遠(yuǎn)高于LUMI-6D，且其細(xì)胞毒性更低。熒光成像進(jìn)一步揭示，LUMI-6能更有效地促進(jìn)mRNA從內(nèi)涵體中逃逸，避免其被溶酶體降解，這解釋了其高效遞送的分子機(jī)制。此外，對(duì)LUMI-6進(jìn)行28天重復(fù)給藥的毒性評(píng)估顯示，其引起的免疫反應(yīng)輕微，未觀察到顯著的組織病理學(xué)變化，補(bǔ)體激活和溶血風(fēng)險(xiǎn)均較低，初步證實(shí)了其良好的體內(nèi)安全性。

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