中國首創！打一針降血脂基因治療獲突破

針對兇險的家族性高膽固醇血癥，夏強院士團隊首創肝臟靶向體內堿基編輯療法，登頂《自然·醫學》，用硬核臨床數據改寫千萬患者治療命運。

“醫學界”專訪主要研究者、仁濟醫院肝臟外科副主任醫師萬平，帶來權威解讀。

撰文 | 燕小六

在持續升溫的全球降血脂藥物研發賽道中，我國團隊再添重磅里程碑。

3月初，《自然·醫學》發布“終身降脂”堿基編輯療法的Ⅰ期臨床試驗結果，6位家族性高膽固醇血癥患者在接受基因編輯后，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低50%以上，降脂效果長期維持且安全性良好。

該研究由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院夏強院士團隊等聯合完成，于全球首次在家族性高脂血癥患者中，證實 基因編輯療法的安全性和有效性。《自然·醫學》評論稱，這是該領域的新里程碑。

主要研究者、仁濟醫院肝臟外科副主任醫師萬平告訴“醫學界”，接下來，團隊將對患者開展長期隨訪，持續監測治療效果。若能在更大規模的試驗中驗證療效，或將打破患者必須終身用藥的現狀，擺脫早發冠心病、心肌梗死等并發癥。

靶向肝細胞，修補基因缺陷

相關統計顯示，目前，我國的心血管病人數達到3.3億，每年約458萬人死于心血管病，占全民死因構成的40%以上。其中，動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），包括腦卒中、冠心病、心肌梗死等是主要的致死因素。

ASCVD發病的重要風險因素，是以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高為主的高脂血癥。作為最常見的體檢指標之一，研究表明，LDL-C升高會大大增加心梗、腦梗甚至猝死風險。

在此次發表在《自然·醫學》的研究中，團隊招募了6名雜合子家族性高膽固醇血癥（FH）患者。他們先天存在LDL-C代謝障礙，雖已經接受了標準的降脂治療，但LDL-C水平仍然居高不下，其中兩位患者已經被明確診斷為ASCVD。

而由我國研究人員全新開發的堿基編輯治療，則是一種“一針管終身”的基因編輯療法。它能有效“關閉”一種名為PCSK9的基因。這種基因過度活躍，會促進LDL受體降解，減少肝臟對LDL-C的清除，是造成高血脂的元兇之一。

研究結果顯示，接受高劑量（0.6mg/kg）基因編輯的3位患者，在給藥后僅1周，LDL-C平均降幅達33.2%，1個月后更是達到48.09%——從治療前的4.70mmol/L降至2.44mmol/L。半年后，LDL-C降幅維持在約52.3%。

值得一提的是，通過多維度技術檢測，研究人員并未發現該療法存在“脫靶現象”，這說明堿基編輯治療正中目標基因PCSK9，證實了基因編輯的精準性。

反映到安全性上，研究未觀察到3級及以上不良事件，沒有患者因不良事件退出。最常見的不良反應是發熱、肌痛等輸注相關反應，均可在24小時內自行緩解。部分患者出現轉氨酶一過性升高，通常也能在短期內恢復正常。

成果發布后，夏強院士表示，此次研究首次證明，一次靜脈輸注的基因編輯治療能實現持久降脂，為減輕用藥負擔、實現疾病的長期控制，帶來新希望。

肝臟外科大夫“不想患者做移植”

“這項全球領先的研究并非一蹴而就，是我們團隊從臨床需求出發，歷經多年探索、不斷迭代技術的結果。”萬平告訴“醫學界”。

FH俗稱家族性高脂血癥，由于基因突變，患者的肝臟出現脂質代謝功能缺陷，身體無法有效代謝脂質，“壞膽固醇”LDL-C會持續異常升高。

截至目前，FH沒有治愈方案，主要以終身服用降脂藥為核心手段。但在臨床中，長期用藥的治療負擔沉重，用藥不規律、無癥狀就擅自停藥等情況普遍存在，導致很多人的血脂達標率并不理想，甚至連累肝臟。

萬平長期從事兒童肝移植相關工作，遇到過不少因FH進展而要做肝移植的純合型FH患者。他感到遺憾的是，多數患者的肝臟外觀正常，未出現肝硬化等器質性改變，這讓他思考：有沒有可能通過改變基因，讓一部分患者免于肝移植手術？

為此，團隊一直在探索基因編輯方法，試圖從根源上修正“高血脂基因”。萬平告訴“醫學界”，團隊曾在遺傳代謝性肝病患者中開展體外基因編輯等嘗試，但相關方法存在細胞分離、擴增、回輸后整合等難點，臨床轉化難度較大。

直到堿基編輯技術的興起和完善，一系列難題才看到了解決的希望。相較于傳統的基因編輯，堿基編輯能在不破壞DNA雙鏈的情況下，精準修改單個堿基，且編輯效率高。

萬平告訴“醫學界”，低密度脂蛋白受體（LDLR）基因發生致病性突變，是造成FH的核心原因。目前，體內直接原位修復LDLR基因在技術上很困難，但對于雜合型FH患者而言，LDLR功能尚未完全缺失，可以通過關閉其他基因，來彌補LDLR功能缺陷。其中一個經典的旁路基因，就是PCSK9。

在此次研究中，正是通過堿基編輯，科學家們有效沉默了PCSK9基因，從而增強LDLR的功能，助力肝細胞清除LDL-C。因為基因編輯是永久性的，這一降脂功效或將長期維持。

“這個思路對其他非遺傳性高脂血癥患者也同樣適用。”萬平告訴“醫學界”，目前，團隊已啟動針對ASCVD患者的研究。這些患者的血脂異常往往源于飲食、生活習慣、肥胖等后天因素。

相關統計數據表明，我國成年人LDL-C水平異常的比例，已經達到8%—25%，心血管疾病已經成為重大的公共衛生挑戰。

據萬平透露，現階段的進展表明，堿基編輯治療在這些患者中同樣展示出良好的降脂效果，預計不久就能發布初期報告。

主要研究者、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院肝臟外科副主任醫師萬平/圖源：受訪者

明星降脂賽道的新成員

事實上，堿基編輯療法所針對的PCSK9基因，是近年來降脂領域的明星靶點，被認為是“人類遺傳學研究驅動藥物開發的杰出代表”。

PCSK9的發現，最早源自4個家族性高膽固醇血癥家系隨訪研究，這些家族成員的血脂水平異常升高、過早發作心臟病，傳統降脂治療療效甚微。2003年，學界首次揭示，PCSK9基因突變與FH具有相關性。

由此，沉默或抑制PCSK9，成為一系列新型降脂藥物的重要研發思路。不少藥物已經投入了臨床應用，包括每兩周、每月或每6周注射一次的依洛尤單抗和托萊西單抗，打一針管半年的siRNA藥物英克司蘭等。

而作為基因編輯領域的代表，本研究所展現出的降脂幅度，已達到和現有藥物相當的水準，甚至表現出超越趨勢。考慮到其僅需單次輸注，未來有望解決雜合型FH，乃至更廣大高脂血癥患者的依從性難題。

值得注意的是，截至目前，仍未有任何一種“徹底關閉”PCSK9基因的療法投入使用。

PCSK9曾經是一個“好基因”。在食物匱乏的年代，它通過升高膽固醇，幫助人類祖先儲存能量，直到近代生活條件改善，膽固醇逐漸變為一種負擔，越來越多研究發現，那些先天存在PCSK9功能缺失的人，膽固醇能長期處于極低水平，不僅無害，反而對心血管有保護作用。

但若是應用基因編輯技術，人為地永久關閉這一基因，其超長期安全性、對特定生理過程的潛在影響等，仍需要更長期的臨床觀察加以確證。

此外，FH分為純合子突變和雜合子突變等類型。前述《自然·醫學》研究針對的是“雜合子患者”。

“純合子FH患者的LDLR功能更差，無法通過抑制PCSK9來彌補代謝缺陷。有人發現了一些新的旁路位點，但它是否適合基因編輯、安全性如何，還需要大量研究。”萬平說。

資料來源：

1.Wan, P., Tang, S., Lin, D. et al. In vivo base editing gene therapy for heterozygous familial hypercholesterolemia: a phase 1 trial. Nat Med (2026). doi.org/10.1038/s41591-026-04254-4

2.封思琴, 等. PCSK9抑制劑多效性的研究進展. 中華心血管病雜志. 2022年50卷03期

來源：醫學界

校對：蔡 菜

運營：王奧雅

責編：凌 駿

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