徐醫首篇Cell：癌細胞“喂養”免疫叛徒，免疫治療遇阻之謎破解！

癌細胞產生的氨，竟然為抑制免疫系統的調節性T細胞提供燃料，這一發現正顛覆著癌癥免疫治療的固有認知。

2025年12月24日，徐州醫科大學呂凌教授團隊在" Cell "期刊上發表了一篇題為" Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity "的研究論文。研究揭示了腫瘤代謝產物氨在免疫抑制中的核心作用。

研究發現，腫瘤細胞通過谷氨酰胺代謝產生的氨，被調節性T細胞代謝利用，反而增強了這些“免疫叛徒”的抑制功能，進一步阻礙抗腫瘤免疫反應。

更令人震驚的是，該研究還發現抗PD-1治療會導致腫瘤細胞死亡并釋放更多氨，反而強化Treg細胞的免疫抑制功能，揭示了免疫治療耐藥的一種新代謝機制。

1 學術突破

這項研究是徐州醫科大學建校以來首次以第一完成單位在國際三大頂級學術雜志《Cell》上發表重大研究成果，實現了學校高水平論文的重大突破。

研究由徐州醫科大學附屬醫院呂凌教授團隊聯合南京醫科大學第一附屬醫院共同完成。這項突破恰逢2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了調節性T細胞（Treg細胞）的發現者，使該研究更具時代意義。

2 發現之旅

研究團隊使用了空間代謝組學和轉錄組學技術，首次在組織空間尺度上描繪了腫瘤內免疫抑制亞區域的關鍵代謝特征。

他們發現人類肝細胞癌中存在代謝異質性亞區，這些區域谷氨酰胺分解和氨含量極高。在這些區域，調節性T細胞大量富集，而效應性CD8+和CD4+T細胞卻大量凋亡。

這種空間分布模式提示，氨是塑造免疫抑制性腫瘤微環境的重要代謝因子，可能通過選擇性支持Treg細胞存活并殺死效應T細胞來抑制抗腫瘤免疫。

3 雙重機制

研究發現Treg細胞通過兩條高度特異的代謝通路適應氨富集環境，并將其轉化為功能優勢。

一方面，Treg細胞通過激活尿素循環關鍵酶ASL，有效降低細胞內氨水平，從而抵抗氨毒性并維持細胞存活。這一過程依賴SRC3–STAT3信號軸的選擇性激活，使Treg細胞具備了其他T細胞亞群所不具備的“解毒”能力。

另一方面，尿素循環的中間代謝物被進一步引流至多胺代謝通路。在Treg細胞特異性轉錄因子FOXP3的調控下，精胺合成酶SMS顯著上調，生成的精胺可直接結合并激活PPARγ。

4 分子基礎

研究團隊通過結構生物學手段，在分子層面驗證了精胺與PPARγ之間的直接相互作用。

X射線晶體學證實，精胺與PPARγ的直接結合導致綜合調節多個線粒體復合蛋白的轉錄，從而系統性增強線粒體氧化磷酸化能力，顯著提高Treg細胞的免疫抑制功能。

通過這種分子機制，Treg細胞不僅能夠在高氨環境中存活，還能將這種惡劣環境轉化為功能優勢，增強其抑制抗腫瘤免疫的能力。

5 治療矛盾

研究揭示了免疫治療耐受的新代謝機制。

抗PD-1治療誘導的腫瘤細胞死亡可通過轉氨反應進一步釋放氨，這反而強化腫瘤局部Treg細胞的免疫抑制功能，促進免疫治療耐受。

這個發現解釋了為什么免疫檢查點抑制劑在某些患者中效果有限甚至無效。治療過程中產生的氨可能意外地“喂養”了Treg細胞，使它們更有效地抑制免疫反應。

6 逆轉耐藥

基于上述發現，研究團隊探索了逆轉這一耐藥機制的潛在策略。

在多種腫瘤模型中，靶向抑制氨生成的關鍵代謝酶GLUD，可顯著降低腫瘤內氨水平，削弱Treg細胞的免疫抑制作用，并明顯增強免疫檢查點抑制劑的治療效果。

這些實驗結果表明，將氨生成作為靶點能夠抑制Treg細胞，從而為抗腫瘤免疫治療提供了一種潛在新策略。

7 理論創新

這項研究提出了“腫瘤來源氨—Tregs代謝適應—免疫逃逸”的全新理論模型。

該模型系統地從代謝角度闡明了腫瘤免疫抑制的新機制，不僅深化了對腫瘤免疫微環境的認識，也為優化腫瘤免疫治療策略、提高臨床療效提供了重要科學依據。

研究團隊表示，這一發現可能為未來的聯合治療策略鋪平道路，將傳統免疫治療與靶向腫瘤代謝的藥物相結合。

研究團隊已在多種腫瘤模型中驗證，靶向抑制氨生成關鍵代謝酶GLUD，可顯著增強免疫檢查點抑制劑的治療效果，這或許將成為未來癌癥免疫治療的新方向。

這一發現的臨床應用可能改變肝細胞癌等難治性癌癥的治療格局。目前肝細胞癌對PD-1/PD-L1治療的反應率低于20%，而這項研究為打破這一困境提供了新的科學思路。

在《Cell》這一頂級學術平臺上的發表，標志著中國科研團隊在腫瘤免疫代謝領域已達到國際領先水平，也為全球癌癥患者帶來了新的希望。