臨床試驗(yàn)失敗了，卻最終逆襲登上《Cell》？審稿人：科學(xué)機(jī)制的影響大于成敗！

在肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的治療研發(fā)領(lǐng)域，希望與失望常常交織。許多看似前途無(wú)量的療法在 rigorous 的臨床試驗(yàn)中折戟沉沙，最終被打上“失敗”的標(biāo)簽，逐漸被人遺忘。

近日，一項(xiàng)針對(duì)C9orf72基因突變相關(guān)ALS的反義寡核苷酸（ASO）療法臨床研究卻走出了截然不同的道路：盡管它在主要臨床終點(diǎn)上未能表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善，卻依然成功登頂國(guó)際頂級(jí)期刊《Cell》。

這并非審稿專家的失誤，相反，這標(biāo)志著科研范式的重要轉(zhuǎn)變——從單純關(guān)注臨床結(jié)局的“成敗”，轉(zhuǎn)向深入理解治療機(jī)制的“影響”。

ASO療法：臨床失敗與分子啟示

C9orf72基因G4C2重復(fù)擴(kuò)增是肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）最常見(jiàn)遺傳病因，通過(guò)毒性重復(fù)RNA和二肽重復(fù)蛋白（DPRs）介導(dǎo)神經(jīng)元死亡。反義寡核苷酸（ASO）可特異性降解致病RNA，是潛在治療策略。

BIIB078（tadnersen）為靶向C9orf72的gapmer ASO，臨床前研究顯示其能有效降低DPR負(fù)荷。然而臨床試驗(yàn)雖顯著降低患者腦脊液poly(GP)和poly(GA)水平，證實(shí)靶點(diǎn)作用，卻未能改善臨床癥狀。

這一矛盾結(jié)果促使深入研究：ASO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布情況、對(duì)G4C2轉(zhuǎn)錄本的抑制效果、對(duì)c9ALS病理改變的影響、免疫反應(yīng)激活情況及脊髓組織蛋白組變化等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題亟待解答。

生物標(biāo)志物呈現(xiàn)個(gè)體化反應(yīng)趨勢(shì)

本研究對(duì)8例接受BIIB078治療的C9orf72突變相關(guān)ALS（c9ALS）患者進(jìn)行了分析，并以31例未治療c9ALS患者和32例非ALS病例作為對(duì)照組。通過(guò)縱向監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，腦脊液中多聚甘氨酸-脯氨酸（poly(GP）水平在不同個(gè)體間存在顯著差異：6例患者中有5例顯示下降，平均降幅達(dá)37.2%，其中1例患者表現(xiàn)出77.4%的顯著降低。神經(jīng)絲輕鏈（NfL）作為神經(jīng)退行性標(biāo)志物，其變化方向不一，4例患者升高，2例降低，反映出疾病進(jìn)程的異質(zhì)性。盡管觀察到這些分子層面的變化，所有患者在治療期間的功能評(píng)分均持續(xù)下降，提示臨床癥狀未獲改善。

藥物濃度與藥效學(xué)指標(biāo)缺乏一致性關(guān)聯(lián)

通過(guò)建立的寡核苷酸電化學(xué)發(fā)光免疫分析法，研究人員精確測(cè)定了腦脊液中的BIIB078濃度。所有患者在首次給藥后均能檢測(cè)到藥物，濃度在負(fù)荷劑量階段顯著升高，隨后在維持治療期間呈現(xiàn)波動(dòng)狀態(tài)。值得注意的是，在大多數(shù)患者中，藥物濃度與poly(GP）水平之間未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性，僅2例患者顯示中度或強(qiáng)相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明，傳統(tǒng)的藥物濃度-效應(yīng)關(guān)系在ASO治療中可能不適用，提示需要更復(fù)雜的藥效學(xué)模型來(lái)評(píng)估治療效果。

靶點(diǎn)抑制有限且病理未逆轉(zhuǎn)，但藥物分布廣泛

分子分析顯示BIIB078對(duì)C9orf72轉(zhuǎn)錄本的抑制效果有限：總轉(zhuǎn)錄本無(wú)顯著變化，僅V3變體略有下降，反義鏈轉(zhuǎn)錄本未見(jiàn)改變。尸檢組織分析證實(shí)藥物廣泛分布于脊髓、運(yùn)動(dòng)皮層、額葉及小腦等關(guān)鍵腦區(qū)，但藥物信號(hào)強(qiáng)度與末次給藥至尸檢間隔時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，表明清除較快。更重要的是，治療后c9ALS的特征性病理改變未獲逆轉(zhuǎn)，poly(GP)及poly(GA)包涵體仍廣泛存在，磷酸化TDP-43病理負(fù)擔(dān)未見(jiàn)減輕， truncated STMN2表達(dá)未恢復(fù)正常。全局蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)一步顯示，治療組與未治療組均呈現(xiàn)相似的神經(jīng)元標(biāo)志物減少和膠質(zhì)細(xì)胞激活模式，提示疾病相關(guān)分子變化未被顯著修正。

ASO引發(fā)中樞免疫反應(yīng)并發(fā)現(xiàn)新型酶相互作用機(jī)制

此外研究發(fā)現(xiàn)，BIIB078引發(fā)了患者腦部的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腦脊液中多種炎癥因子升高。更令人意外的是，該藥物會(huì)使大腦中兩種天然核酸酶（RNase T2和DNase II）的水平顯著上升，且藥物濃度越高，酶水平也越高。

機(jī)制研究表明，BIIB078憑借特殊的化學(xué)修飾，不僅能抵抗酶的降解，還能緊密結(jié)合其中一種酶，使其無(wú)法正常分解其他RNA。這一發(fā)現(xiàn)揭示了ASO藥物與天然核酸酶間的新型相互作用機(jī)制。

藥物濃度-效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜，個(gè)體反應(yīng)差異顯著

研究發(fā)現(xiàn)，藥物在患者腦脊液中的濃度波動(dòng)大，且因人而異。多數(shù)人藥物濃度與致病蛋白poly(GP)下降無(wú)關(guān)，傳統(tǒng)藥效關(guān)系可能不適用。雖然部分人致病蛋白減少了約37%，但神經(jīng)損傷標(biāo)志物NfL變化不一，有人升有人降。最關(guān)鍵的是，所有患者臨床癥狀仍在持續(xù)惡化，說(shuō)明藥物在分子層面的效果并未轉(zhuǎn)化為臨床上的好轉(zhuǎn)。

總之，這項(xiàng)研究深入探討了靶向C9orf72基因的ASO藥物BIIB078在漸凍癥（ALS）患者中的治療效果與分子機(jī)制。盡管藥物能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)廣泛分布并持續(xù)存在超過(guò)一年，并可降低部分患者腦脊液中的毒性蛋白poly(GP)，卻未能有效清除腦組織中的病理蛋白（如DPR和pTDP-43），也未能逆轉(zhuǎn)疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)組變化。臨床癥狀在所有患者中仍持續(xù)惡化，突顯了分子效應(yīng)與臨床終點(diǎn)之間的脫節(jié)。該研究揭示了ASO治療中的復(fù)雜藥代動(dòng)力學(xué)特性、個(gè)體反應(yīng)差異及潛在免疫激活現(xiàn)象，為未來(lái)神經(jīng)退行性疾病藥物開(kāi)發(fā)提供了關(guān)鍵洞見(jiàn)與改進(jìn)方向。

來(lái)源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00908-0-3

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