南方醫科大學珠江醫院易笑教授團隊發表宮頸癌類器官相關研究成果

近日，南方醫科大學珠江醫院易笑團隊、王沂峰團隊聯合粵港澳大灣區精準醫學研究院林鑫華團隊自主研發新型宮頸癌類器官模型，更接近人體病理生理狀態，能很好地反映腫瘤異質性，為宮頸癌研究提供了新手段。其研究成果Cervical Extracellular Matrix Hydrogel Optimizes Tumor Heterogeneity of Cervical Squamous Cell Carcinoma Organoids在國際權威雜志Science Advances以研究長文（Research Article）形式在線發表。易笑教授為本文末位通訊，宋浩南博士為第一作者，南方醫科大學珠江醫院為第一單位。該研究獲得國家自然科學基金、粵港澳大灣區精準醫學研究院創新合作項目、廣州市科學技術局重點研發計劃等基金的資助。

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，也是致死率最高的腫瘤之一，特別是在發展指數較低的國家。全世界都在努力通過接種HPV疫苗和盡早篩查根除這種疾病，但每年仍有大量患者被確診。類器官（Organoids）是具有類似真實器官結構的三維微器官，可部分模擬來源組織的生理／病理特征，為腫瘤相關研究提供了強大的病理模型。然而目前關于宮頸癌類器官的報道極少，且其培養依賴于EHS 小鼠骨肉瘤來源的基質膠Matrigel，在準確反映人體病理特征方面存在較大局限性，缺乏宮頸組織的細胞外基質特異性微環境。

易笑團隊在前期“仿生體系分子組裝，適配不同組織來源類器官培養“工作的基礎上，進一步在宮頸癌組織仿生材料界面適配以及組裝調控方面深入開展研究，明確介導關鍵細胞進程重塑腫瘤微環境穩態的作用機理以及與腫瘤異質性的構效關系；并應用所取得的創新設計理念與構建技術研發出“新型細胞外基質材料”，優化了宮頸癌類器官培育體系，使其在組織結構、代謝、細胞信號通路等方面更加接近真實人體腫瘤。該研究將人體子宮頸組織特異性細胞外基質微環境與宮頸鱗狀細胞癌類器官進行分子組裝，在反映腫瘤病理特征的同時，保留了子宮頸組織特異性細胞外基質微環境。這種宮頸癌類器官病理模型更接近于患者體內真實的病理生理狀態，有利于反映患者的腫瘤異質性，在體外作為病理模型的研究和應用價值更高。該項工作獲得了 Science Advances 4 位審稿人的一致好評，認為“This manuscript is great piece of work, presents a new and valuable technology for improving organoid microenvironment”。

本文要點如下：

　　1)收集宮頸鱗狀細胞癌(CSCC)患者的癌旁子宮頸組織，制備子宮頸細胞外基質水凝膠(UCEM)。

　　2)UCEM的蛋白質組學分析鑒定出多種子宮頸組織特異性信號通路，包括HPV, PI3K-AKT和細胞外基質-受體相互作用等。

　　3)UCEM中FLNA、MYH9、HSPA8和EEF1A1等分泌蛋白的存在表明UCEM能夠保留子宮頸組織相關蛋白，為CSCC類器官的培養提供了子宮頸組織特異性微環境。

　　4)CSCC類器官培養實驗表明，UCEM能夠支持CSCC類器官的形成和生長并且保留體內致瘤能力。

　　5)轉錄組測序結果顯示，UCEM-organoids與原生CSCC組織具有更大的相似性，含有多種CSCC相關的信號通路，包括病毒蛋白-細胞因子相互作用、NF-κB、TNF和致癌基因EGR1、FPR1和IFI6，反映了腫瘤的異質性。

　　6)UCEM-organoids表現出對化療藥物潛在的抵抗性。綜上所述，這項工作通過仿生構建ECM組織特異微 環境，優化了宮頸癌類器官培養體系，有望為宮頸癌治療和疾病研究提供更加精準、高效的策略。