Science Advances | 江南大學尹健/胡靜開發出結構明確的半合成Hib結合疫苗

b型流感嗜血桿菌（Hib）是導致嬰幼兒細菌性腦膜炎、肺炎和敗血癥的主要病原體之一。盡管以Hib莢膜多糖（CPS）為基礎的結合疫苗已廣泛應用并顯著降低了疾病負擔，但傳統多糖疫苗的生產過程復雜，存在批次間差異和雜質殘留等挑戰。近年來，隨著糖化學合成技術的進步，開發結構明確、質量可控的半合成或全合成糖結合疫苗已成為新一代疫苗研發的熱點方向。

近日，江南大學尹健教授、胡靜教授團隊在《Science Advances》期刊上發表了一項題為《Preclinical development of a well-defined semisynthetic glycoconjugate vaccine against Haemophilus influenzae type b》的研究。該研究通過化學合成方法精準制備了Hib CPS的系列寡糖片段，并成功篩選出最優免疫原性表位，為下一代Hib疫苗的開發提供了新思路。

研究團隊首先基于亞磷酰胺法開發了一種模塊化合成策略，成功制備了從1到12個重復單元（1-12聚體）的一系列Hib CPS寡糖衍生物。通過糖芯片對抗血清的篩選發現，二聚體是能夠被抗體識別的最小抗原片段，而四聚體、六聚體、十一聚體和十二聚體均表現出較強的抗原性。進一步將篩選出的寡糖與載體蛋白結合免疫兔子后，酶聯免疫吸附測定結果顯示，四聚體結合物（4-TT）誘導產生的IgG抗體水平最高，甚至超過了已上市的Hib疫苗對照組，而六聚體、八聚體等長鏈結構雖保留抗原性但免疫原性較弱。流式細胞分析和免疫熒光染色證實，4-TT誘導的抗體能高效結合Hib菌體，且血清殺菌試驗顯示其殺菌活性顯著高于已上市疫苗。

在確定四聚體為最佳半抗原后，團隊系統評估了載體蛋白、佐劑和免疫劑量對免疫效果的影響。結果顯示，以破傷風類毒素為載體蛋白的效果優于CRM197；添加鋁佐劑能進一步增強免疫應答，但在無佐劑情況下，4-TT結合物仍能誘導與已上市疫苗相當的抗體水平，表現出劑量反應平臺效應。在小鼠模型中，4-TT結合物不僅誘導了顯著的體液免疫（IgG及亞類），還激活了CD4?和CD8? T細胞，并促進輔助性T細胞向Th1和Th2分化，表明其能有效激發細胞免疫應答。

為驗證疫苗的保護效力，研究團隊建立了小鼠敗血癥感染模型。通過菌血癥動力學分析發現，4-TT抗血清能顯著加速血液中Hib的清除，肝臟是捕獲細菌的主要器官，約80%以上的細菌被截留在肝臟中。活體顯微成像進一步揭示，4-TT抗血清能有效促進肝臟庫普弗細胞和肝竇內皮細胞對循環細菌的捕獲，這種抗體介導的捕獲機制與已上市Hib疫苗高度一致，且呈現劑量依賴性。綜上，該研究成功鑒定出四聚體為Hib CPS的關鍵保護性表位，所開發的4-TT半合成糖結合疫苗在臨床前模型中表現出與已上市疫苗相當的免疫原性和保護效力，為后續臨床試驗的推進奠定了堅實基礎。

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