Sci China Life Sci | WTAP通過m6A甲基化調控PDE6B、REEP6和RDH12翻譯維持視網膜感光細胞功能

遺傳性視網膜疾病（IRDs）是全球視力損傷的重要原因，盡管基因檢測技術飛速發展，仍有大量患者的致病機制不明，臨床治療手段有限。近年來，以m6A修飾為代表的表觀轉錄組學成為生命科學的研究熱點，但在眼科領域，其如何調控視網膜發育與功能仍有待深入挖掘。

電子科技大學附屬醫院·四川省人民醫院朱獻軍教授、楊正林院士、楊業明副教授團隊近日發表了題為“WTAP mediated m6A methylation modulates retinal photoreceptor function via facilitating of REEP6, PDE6B and RDH12 translation”的論文。該研究利用多種條件性敲除小鼠模型、多組學聯合篩選及基因治療手段，系統闡明了WTAP在視網膜穩態中的核心作用，并基于此探索了視網膜退行性病變的創新治療途徑。

研究團隊首先發現，WTAP在視網膜各層廣泛表達。通過構建視桿細胞特異性敲除小鼠（WtapRKO），研究人員觀察到小鼠視功能顯著下降（ERG反應減弱），并伴隨進行性的視網膜變性和光感受器細胞丟失。同時，視錐細胞特異性敲除（WtapCKO）也證實了WTAP對于視錐細胞存活同樣必不可少。

在分子水平上，研究人員發現，缺失WTAP會導致MTC復合體成員表達下調，最終引起視網膜整體m6A水平下降。通過多組學關聯分析，研究團隊鎖定了三個關鍵靶基因：Pde6b、Reep6和Rdh12。研究團隊發現，WTAP可介導其在3’UTR區域發生m6A修飾，并通過增強mRNA穩定性和提升翻譯效率，確保這些關鍵蛋白在感光細胞中的正常表達。而突變3’UTR上的m6A位點后，WTAP對其翻譯的促進作用完全消失。以上結果表明WTAP主要通過對Pde6b、Reep6和Rdh12的3’UTR進行m6A修飾從而維持其在視網膜中正常表達。

為探索治療途徑，研究團隊采用了兩種策略回補WTAP表達：首先通過構建WTAP過表達小鼠，與WtapRKO小鼠雜交后，特異性恢復視桿細胞中的WTAP表達，使得PDE6B/REEP6/RDH12蛋白水平顯著恢復，視網膜退化表型得到明顯改善。此外，通過視網膜下注射AAV介導的WTAP過表達病毒，治療小鼠ERG振幅顯著回升，ONL厚度增加，光感受器細胞層厚度得到長期維持。這兩種途徑均表明了WTAP增補在相關疾病中的潛在治療價值。

綜上，該研究該不僅確立了WTAP介導的m6A修飾在視網膜中的重要功能，同時揭示了WTAP-m6A軸通過特異性調控PDE6B、REEP6和RDH12的翻譯效率，維持視網膜感光細胞功能和存活的關鍵機制。這一發現不僅闡明了m6A表觀遺傳修飾在視網膜疾病調控中的新機制，也為相關疾病提供了潛在治療靶點。

原文鏈接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-025-3250-8。

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