STTT：韓為東團隊發現提高CAR-T細胞抗癌效果的新靶點——DUSP6

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法的原發性耐藥，限制了其廣泛應用。韓為東團隊之前通過全基因組 CRISPR-Cas9 篩選發現，腫瘤中關鍵的內在抗性因子CD58的缺失，會導致 CAR-T 細胞的免疫突觸形成不足以及 CAR-T 細胞的活化和細胞毒性受損，從而導致 CAR-T 細胞治療耐藥性。然而，其與CAR-T 細胞功能障礙相關的具體信號通路和轉錄變化尚仍不清楚。

2026 年 3 月 17 日，南開大學/解放軍總醫院第一醫學中心韓為東教授、解放軍總醫院第一醫學中心伍志強副教授作為共同通訊作者（馬欣然、張楊為共同第一作者），在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊發表了題為：DUSP6 ablation restores CAR T-cell fitness impaired by tumor CD58 loss through invigoration of AP-1 signaling 的研究論文。

該研究闡明了腫瘤細胞中 CD58 的缺失通過選擇性抑制AP-1信號通路，導致 CAR-T 細胞的線粒體及能量代謝功能障礙，并最終誘發內源性凋亡的分子機制。而敲除DUSP6不僅能逆轉 CD58 缺失引起的 CAR-T 細胞功能損傷，還可通過增強 CAR-T 細胞的激活狀態與代謝能力，全面提升其功能適應性。這項研究為改善 CAR-T 細胞療法的臨床療效提供了新的潛在干預靶點與策略。

在這項最新研究中，研究團隊揭示了在因腫瘤 CD58 缺失而受損的 CAR-T 細胞中，AP-1介導的激活受到抑制，導致線粒體生物合成減少、代謝動力學受損、線粒體膜電位喪失以及活性氧積累。此外，這種 AP-1 的減弱通過內在的線粒體途徑觸發了不依賴死亡受體的細胞凋亡。

在尋求治療策略時，研究團隊從藥理學和遺傳學角度阻斷了位于 AP-1 信號通路上游的三種不同的抑制性磷酸酶。多方面的驗證表明，阻斷雙特異性磷酸酶-6（DUSP6）是一種有效的方法，能夠補充 AP-1 信號轉導，同時顯著降低 CAR-T 細胞的凋亡，并增強線粒體的適應性、增殖能力和長期細胞毒性。DUSP6 缺失的 CAR-T 細胞的轉錄組譜顯示，T 細胞活化特征顯著上調，且代謝途徑豐富。

從臨床角度來看，通過大量樣本和單細胞 RNA 測序分析發現，對基于 T 細胞的免疫療法有響應的患者體內 DUSP6 的表達水平降低，這表明其與患者的治療結局相關。

總的來說，這些研究結果重新定位了 CD58 不僅是免疫突觸的組成部分，還是 CAR-T 細胞生物學中的一個代謝檢查點，其缺失會觸發 AP-1 依賴性線粒體紊亂，并為細胞內源性凋亡創造有利條件，而通過消除抑制性磷酸酶 DUSP6 則可改善這一狀況。至關重要的是，該研究提示了 DUSP6 基因敲除是增強 CAR-T 細胞在更廣泛應用中的效力的一個有前景的工程靶點。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02597-5