面對智力缺陷、生長發(fā)育遲緩、運(yùn)動功能受損，如何守護(hù)NF1-PN患兒成長之路

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如何實(shí)現(xiàn)NF1-PN多系統(tǒng)癥狀改善？MEK抑制劑提供靶向治療新策略。

■引言

1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是由于NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，全世界新生兒發(fā)病率約為1/3000，患者自出生開始可陸續(xù)出現(xiàn)咖啡牛奶斑 (CALMs) 、神經(jīng)纖維瘤等一系列復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，且可伴有多系統(tǒng)多器官損害，其中30%~60%的NF1患者出現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）[1]。

PN的瘤體可廣泛生長并浸潤周圍組織，造成嚴(yán)重的容貌畸形及功能障礙，不同系統(tǒng)的癥狀嚴(yán)重危害患者生活質(zhì)量和生命健康。因此在《叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識（2025版）》強(qiáng)調(diào)，改善癥狀是NF1-PN三大治療目標(biāo)之一[1]。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與共識推薦，解讀NF1-PN癥狀改善的核心策略，為臨床診療提供參考。

NF1-PN患兒的多系統(tǒng)癥狀負(fù)擔(dān)：從軀體損害到身心挑戰(zhàn)

一項(xiàng)研究納入41例NF1-PN患者，至少隨訪7年的數(shù)據(jù)顯示，高達(dá)88%的NF1-PN患者基線出現(xiàn)≥1種PN相關(guān)癥狀，且相關(guān)癥狀并不會隨著時間的推移而自發(fā)消退或好轉(zhuǎn)[2]。在疾病自然史中，部分患者自出生起PN即開始生長，并表現(xiàn)出相關(guān)癥狀，部分患者直至青春期因受激素水平影響，瘤體增長加快，才出現(xiàn)瘤體相關(guān)癥狀[1]。PN可分布于全身各部位，因其位置、大小、累及的神經(jīng)出現(xiàn)不同的癥狀，癥狀可從無到有，至非常明顯[1]：

• 疼痛：疼痛癥狀提示相應(yīng)部位的神經(jīng)可能受PN瘤體壓迫，腫瘤迅速增長可伴隨疼痛明顯加重。

• 畸形：PN可導(dǎo)致面部畸形，尤其當(dāng)瘤體體積較大時，可引起其相應(yīng)部位畸形。

• 功能障礙：PN浸潤還可導(dǎo)致相應(yīng)部位的功能障礙。例如腫瘤浸潤眼眶可導(dǎo)致患者眼球移位及視力喪失；椎旁PN可導(dǎo)致脊髓受壓，從而引起麻痹或癱瘓，或進(jìn)一步侵蝕骨骼，導(dǎo)致椎體破壞，從而引起脊柱不穩(wěn)定和繼發(fā)性脊柱側(cè)彎；縱隔PN可壓迫氣管或大血管，導(dǎo)致危及生命的心、肺功能損害；此外，位于四肢的PN可能浸潤周圍肌肉組織，引起靜脈淤滯，而導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙。

部分NF1患兒還可能出現(xiàn)抑郁、焦慮等一系列心理問題以及認(rèn)知功能障礙，研究發(fā)現(xiàn)55%的NF1患兒容易伴發(fā)抑郁癥狀，15%的NF1患兒容易伴發(fā)焦慮癥狀，80%的NF1患兒伴有多種認(rèn)知障礙[3]。此外身材矮小是 NF1 患者的臨床特征之一，約有1/3 NF1患者的身高低于遺傳靶身高[3]。

如何改善運(yùn)動功能、認(rèn)知功能（智力）、生長發(fā)育，為NF1-PN患兒帶來多維度獲益？

綜上可知，NF1-PN臨床癥狀多樣，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生命健康。因此改善癥狀成為其治療目標(biāo)之一。目前證據(jù)顯示，MEK抑制劑可通過多維度改善癥狀，為該目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)提供治療選擇。

一項(xiàng)來自美國的Ⅱ期開放性標(biāo)簽研究SPRINT納入50例伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN患兒（年齡范圍3.5至17.4歲），口服司美替尼（25mg/m2 bid，28日為一個周期），中位隨訪36個周期。研究結(jié)果顯示[4]：

在疼痛改善方面

• 司美替尼治療2個月后患兒即出現(xiàn)疼痛強(qiáng)度下降

• 治療12個月后，在29名疼痛強(qiáng)度可評估的患兒中，其自身報告的腫瘤疼痛強(qiáng)度[NRS-11評分平均變化?2.14分（95%CI=?3.14至?1.14）

• 父母報告的疼痛干擾[疼痛干擾指數(shù)評分平均變化為?0.81分（95%Cl=?1.32至?0.31）]也有所降低；

針對功能障礙

• 在運(yùn)動功能方面，18名運(yùn)動功能障礙可評估的患兒中，78%患兒力量較基線有所改善；在氣道損傷方面

• 16名基線時出現(xiàn)氣道損傷的患兒中，由于神經(jīng)纖維瘤縮小了25.8%，5名在基線時進(jìn)行氣管切開術(shù)的氣道損傷患兒中有1人經(jīng)治后能夠拔管，其余11名患兒在治療期間1秒用力呼氣量（FEV1）中位數(shù)增加，7名患兒達(dá)到至少12%的臨床意義上的改善；5名患兒的氣道阻力通過脈沖振蕩法（5Hz下的阻力）測量發(fā)現(xiàn)有臨床意義上的改善；

• 在視力改善方面，10名基線時出現(xiàn)視力障礙的患兒在治療期間視力維持穩(wěn)定。

在外觀改善方面

• 基線時出現(xiàn)外貌變化的44名患兒中，24名家長和11名兒童在經(jīng)治后報告了外觀的主觀改善。

在生活質(zhì)量方面

• 生活質(zhì)量可評估的29名兒童及其45名家長中，PedsQL的平均總生活質(zhì)量得分增加。

在安全性方面，SPRINT研究中司美替尼最常見的不良反應(yīng)是1級和2級胃腸道癥狀（惡心、嘔吐或腹瀉）、肌酸激酶水平無癥狀升高、痤瘡樣皮疹和甲溝炎。14名患兒（28%）因不良反應(yīng)而減少劑量。所有患兒均無左心室射血分?jǐn)?shù)的癥狀性變化，也無視網(wǎng)膜漿液性脫離或其他威脅視力的眼部影響[4]。

另一項(xiàng)來自韓國的Ⅱ期開放標(biāo)簽研究納入59例伴有癥狀、無法手術(shù)的NF1-PN患兒（年齡范圍：4~18歲）[5]。結(jié)果顯示，司美替尼（25mg/m2 q12h，28日為一個周期）治療21個周期（范圍：4~26個周期）后：

在神經(jīng)認(rèn)知功能方面

• 經(jīng)治療后對52例兒童患者進(jìn)行評估，共有19例兒童患者在語言理解、感知推理、處理速度和全面智商等評分方面較基線有所改善

• 治療約11個月時處于邊緣性或明顯智力障礙的患兒比例下降；

在生長進(jìn)程方面

• 對于入組時處于青春期前的患者（n=37），與入組前相比，其身高評分和生長速度均有所增加（P<0.05），身高SD評分在整個治療期間逐漸增加，生長速度從5.8±1.3 cm/年顯著增加到8.2±1.5 cm/年（P<0.05）；

在疼痛與生活質(zhì)量方面

• 兒童患者疼痛評分隨著時間的推移呈下降趨勢，63.6%的兒童患者和78.6%的兒童患者父母報告QoL有所改善。

在安全性方面，本研究中整體人群中最常見的不良事件是甲溝炎、痤瘡樣皮疹和皮膚感染，除20例（4.7%）為CTCAE 2級不良事件外，其余均為1級，不良事件發(fā)生率隨著周期的進(jìn)展而減少[5]。

2025年NF大會上發(fā)布的一項(xiàng)來自中國上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院的隨訪4年的長期數(shù)據(jù)也顯示，經(jīng)司美替尼治療后，與基線相比，臨床評估顯示患者疼痛管理、身體功能、HRQoL和癥狀嚴(yán)重程度均有改善[6]。所有患者均報告了治療相關(guān)不良事件，主要為發(fā)熱（38%）和皮疹（50%），根據(jù) CTCAE 5.0標(biāo)準(zhǔn)均為1或2級嚴(yán)重程度。

蘆沃美替尼是另一款于我國獲批，用于2歲及2歲以上伴有癥狀、無法手術(shù)的叢狀神經(jīng)纖維瘤（PN）的1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）兒童及青少年患者的MEK抑制劑。一項(xiàng)于2025年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上發(fā)布的研究報道了蘆沃美替尼在NF1-PN患兒中的有效性和安全性的中期研究報告，該研究納入19例NF1-PN患兒，中位隨訪時間8個月（范圍2~14個月）。結(jié)果顯示，經(jīng)蘆沃美替尼治療后，患兒NRS疼痛評分從基線時的2.92分降至0.58分（P=0.025）[7]。

結(jié)語

NF1-PN 的癥狀負(fù)擔(dān)貫穿患兒成長全程，涉及軀體、認(rèn)知、心理等多個維度，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量與發(fā)展?jié)摿ΑEK抑制劑通過精準(zhǔn)作用機(jī)制，緩解疼痛、保護(hù)功能、改善外觀，契合疾病長期治療中“改善癥狀”的目標(biāo)。隨著臨床研究的不斷深入，期待這一療法能讓更多NF1-PN患兒擺脫癥狀困擾，在成長路上獲得更堅實(shí)的健康保障，擁有更高質(zhì)量的生活。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會整形外科分會神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組.叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(2025版)[J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2025, 105(05):331-345.

[2] Gross AM, Singh G, Akshintala S, et al. Association of plexiform neurofibroma volume changes and development of clinical morbidities in neurofibromatosis 1. Neuro Oncol. 2018 Nov 12;20(12):1643-1651.

[3] 中國罕見病聯(lián)盟Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診療協(xié)作組.Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多學(xué)科診治指南 ( 2023 版) ［J］． 罕見病研究，2023，2 ( 2) : 210-230．

[4] Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas[J]. N Engl J Med. 2020 Apr 9;382(15):1430-1442.

[5] Kim H, Yoon HM, Kim EK, et al. Safety and efficacy of selumetinib in pediatric and adult patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibroma. Neuro Oncol. 2024 Dec 5;26(12):2352-2363.

[6] Xin Zhang. Evaluating the Durability of Selumetinib Treatment in Children with Symptomatic Plexiform Neurofibromas Associated with NF1. 2025NF. P5491.

[7] Yifan Liu, et al. 2025 ASCO Annual Meeting.ABSTRACT498152.

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