46歲男性低血糖+泌乳素瘤+甲旁亢，三種疾病纏身是巧合？

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這絕非巧合，而是基因密碼中埋下的定時炸彈。

撰文 | 龍蕾

在臨床中，遇到單發的垂體瘤或胰島素瘤并不罕見。但當一位46歲男性因反復低血糖昏迷就診，檢查發現同時存在高泌乳素血癥、血鈣異常，且父親有多發性內分泌腺瘤病史時，這還能用巧合來解釋嗎？

日本信州大學醫學院報道的一例病例給出了答案：真正的元兇是一種新型多發性內分泌腺瘤1型（MEN1）基因移碼變異。這位患者不僅同時罹患胰島素瘤、泌乳素瘤和原發性甲狀旁腺功能亢進癥，還發現了MEN1相關腫瘤中惡性程度最高、預后最差的胸腺神經內分泌腫瘤。

本文將帶您走進這一病例，認識MEN1的復雜臨床表現，并探討特定基因變異與腫瘤侵襲性之間的潛在關聯。

一波三折的診療之路：

從低血糖昏迷到發現多腺體腫瘤

故事始于患者28歲那年。患者第一次突然失去意識，伴出汗、心慌。當時頭顱磁共振未見異常，但此后類似發作反復出現。約2個月后，因嚴重低血糖昏迷急診入院，隨即轉至專科醫院進一步診治。

入院時的檢查揭開了謎團的一角：血糖僅41mg/dL（≈2.28mmol/L），而胰島素水平卻高達30.5 mU/L——低血糖狀態下胰島素不適當分泌，高度提示胰島素瘤。腹部增強CT果然發現三處胰腺占位：胰頭部1.0厘米富血供結節、胰體部0.8厘米無強化結節、胰尾部3.5厘米延遲強化腫塊。

圖1 胰腺（a–c）和胸部（d）病變的計算機斷層掃描圖像，各占位均由箭頭標出

為了精確定位胰島素來源，醫生進行了選擇性動脈鈣刺激采血試驗。該試驗通過向不同動脈注入鈣劑，刺激胰島素分泌，并檢測肝靜脈胰島素水平變化。結果顯示，向胰背動脈和脾動脈近端注射鈣劑后，胰島素水平分別升高2倍和9倍，證實這些區域的胰腺腫瘤具有胰島素分泌功能。結合其父親有MEN1病史，患者被臨床診斷為MEN1。

圖2 當前病例的家系圖譜，患者（Ⅲ-7）及其父親（Ⅱ-4）患有多發性內分泌腺瘤1型（MEN1）

進一步的篩查發現了更多問題：

• 甲狀旁腺：血鈣正常但PTH升高（86.9pg/mL），伴低血磷，符合血鈣正常的原發性甲旁亢；

• 胸腺：胸部CT意外發現前縱隔占位，考慮胸腺神經內分泌腫瘤；

• 垂體：35歲時常規隨訪MRI發現垂體小結節，泌乳素升高至113.8ng/mL，確診泌乳素瘤。

患者先后接受了胰體尾切除+胰頭部腫瘤摘除術、胸腺擴大切除術和甲狀旁腺次全切除術。病理證實：胰腺三處均為胰島素瘤（NET G1，Ki-67指數<1%），胸腺腫瘤為不典型類癌（NET G2，核分裂象2-20/10 HPF），切除的三枚甲狀旁腺中兩枚呈增生性改變。術后患者低血糖癥狀完全消失，泌乳素水平在卡麥角林治療后恢復正常。

基因解密：

一個新發移碼變異

然而，故事遠未結束。在完成多腺體手術治療后，患者進行了基因檢測，目的是為子女提供遺傳咨詢。Sanger測序揭示了一個全新的MEN1基因雜合移碼變異：c.1078del（p.Ile360Serfs*8）。該變異導致第360位異亮氨酸開始移碼，并在第8位氨基酸后引入提前終止密碼子。

根據ACMG/AMP指南，該變異被評級為“可能致病”，理由如下：

PVS1：該變異導致基因功能喪失，而功能喪失是MEN1已知的致病機制；

PM2：該變異在正常人群數據庫中不存在。

值得注意的是，MEN1基因編碼的Menin蛋白是一個多功能支架蛋白，參與組蛋白修飾、基因表達調控、細胞增殖與凋亡等多個過程。Menin可與超過40種蛋白相互作用，其中與轉錄因子JunD的相互作用尤為關鍵。

JunD是一種AP1轉錄因子，在無Menin結合時具有促細胞轉化作用，而與Menin結合后，其轉錄活性受到抑制。Menin通過三個結構域與JunD相互作用，并募集mSin3A-HDAC復合物，抑制JunD介導的轉錄。

圖3 新的MEN1基因移碼變異

本例患者的c.1078del變異位于第三個JunD結合域，導致Menin蛋白C端嚴重截短。這一改變很可能破壞Menin與JunD的正常結合，從而解除對JunD介導轉錄的抑制，促進細胞轉化和腫瘤形成。

文獻檢索顯示，涉及MEN1基因360位密碼子的已知變異僅有5種，包括移碼變異c.1074_1078del（致病性）、框內微重排c.1080_1081insTACAAAGAACTC（可能致病性）以及幾種意義未明的錯義變異（表1）。c.1078del（p.Ile360Serfs*8）為本研究首次報道，豐富了MEN1基因的變異譜。

表1：MEN1基因360位密碼子相關變異匯總

基因型-表型關聯：

為何要警惕胸腺腫瘤？

MEN1的基因型-表型關聯一直是研究熱點，但迄今尚未建立明確的對應關系。然而，特定基因變異與某些腫瘤的關聯逐漸浮出水面。

胸腺神經內分泌腫瘤是MEN1相關腫瘤中最令人擔憂的類型。雖然其終生外顯率僅2%-8%，但惡性程度極高，易復發和遠處轉移，10年生存率僅25%-45%。在本例患者中，年僅28歲即發現胸腺NEN，提示該變異可能與早發侵襲性腫瘤相關。

法國GTE協作組對806例MEN1患者的研究為這一關聯提供了重要證據：導致JunD與Menin相互作用喪失的變異與總體死亡率顯著增加相關（校正后HR=1.88，p=0.008）。進一步分析顯示，這類變異與MEN1相關癌癥死亡風險增加相關（校正后HR=2.34，p=0.006）。

本研究發現的c.1078del變異位于JunD結合域，很可能導致JunD-Menin相互作用喪失，理論上符合上述高風險類型。盡管目前缺乏該變異的體外功能驗證數據，但患者的臨床表現——同時出現胰島素瘤、甲旁亢、泌乳素瘤和胸腺NEN——支持其高致病性。

基于以上發現，臨床實踐中對于攜帶JunD結合域變異的MEN1患者，應考慮更嚴格的胸腺腫瘤篩查策略。當前MEN1臨床指南推薦從15歲起每1-2年進行胸部CT或MRI檢查，以早期發現胸腺病變。對于攜帶本例所述變異的個體，或許需要保持更高的警惕性。

結語

多發性內分泌腺瘤1型雖然罕見，但其臨床表現多樣且可累及多個腺體系統，對患者的生命健康構成持續威脅。本文報道了一例由新型MEN1基因移碼變異c.1078del（p.Ile360Serfs*8）引起的典型MEN1病例，患者同時出現胰島素瘤、血鈣正常的原發性甲旁亢、泌乳素瘤和胸腺神經內分泌腫瘤。

隨著基因檢測技術的普及和精準醫學的發展，相信未來會有更多MEN1患者獲得早期診斷和個體化管理。而對于那些攜帶特定高風險變異的個體，量身定制的篩查策略或許能幫助他們在腫瘤尚未轉移前獲得及時干預，從而改善預后。正如本例所示，一個看似普通的低血糖發作，背后可能隱藏著一整個腺體系統的故事。

責任編輯丨蕾蕾

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