Cell Death Differ丨GIPC1?通過調控脂質代謝穩態抑制擴 張型心肌病鐵死亡新機制

擴張型心肌病 ( Dilated Cardiomyopathy, DCM ) 是一種以心室擴大和收縮功 能障礙為主要特征的心肌病，導致心力衰竭、心律失常甚至猝死【1】。鐵死亡 ( Ferroptosis ) 作為一種鐵依賴性脂質過氧化驅動的程序性細胞死亡方式，近年 已被證實參與多種心臟疾病的發生發展【2】。然而， DCM 中心肌細胞發生鐵死亡 的具體調控機制仍不十分清楚。

GIPC1 ( GAIP/RGS19 interacting protein C-terminus 1 ) 是一種重要的支架蛋 白，通過其 PDZ 結構域特異性識別并結合“貨物”蛋白，同時招募肌球蛋白 VI ( MYO6 ) 作為分子馬達，沿肌動蛋白絲實現精準的細胞內運輸，在癌癥、神經 系統疾病和心血管疾病中均發揮關鍵調控作用【3, 4】。盡管本課題組前期研究證實， 心臟特異性敲除 GIPC1 可導致小鼠心肌重構，其機制與 β1- 腎上腺素能受體蛋白 穩定性下降相關【5】。但是， GIPC1 蛋白在 DCM 發生發展中的具體作用及機制尚 不明確。

近日，來自哈爾濱醫科大學楊寶峰院士 /劉宇教授課題組在Cell Death & Differentiation上 發 表 題 為GIPC1 governed ferroptosis by regulating DECR1-modulating lipid homeostasis during dilated cardiomyopathy (DCM)的研究 論文，揭示了GIPC1蛋白通過其PDZ結構域特異性結合線粒體2,4-二烯酰輔酶A還原酶( DECR1 )，并以MYO6作為分子馬達，將其精準運輸至線粒體；定位 于線粒體的DECR1通過調控脂肪酸β氧化及脂質過氧化平衡，維持細胞內氧化 還原穩態，從而有效抑制DCM中鐵死亡的發生。

研究團隊首先在 DCM 患者的心臟樣本中觀察到， GIPC1 的表達水平顯著下 調;同時，團隊利用阿霉素 ( Doxorubicin ， DOX ) 誘導在體和離體 DCM 模型， 研究發現， GIPC1 的表達水平在 DCM 模型中同樣下調;這些結果提示， GIPC1 蛋白可能是參與 DCM 發生發展的重要調控因子。

為了進一步揭示 GIPC1 調控 DCM 的作用和機制，研究團隊構建了心臟特異 性敲除或過表達 GIPC1 的轉基因小鼠;結合蛋白質組學和脂質組學分析發現， 敲除 GIPC1 小鼠的心臟組織中，差異表達蛋白主要定位于線粒體;功能富集分 析顯示，差異蛋白富集在脂肪酸代謝通路;特別是，心臟特異性敲除 GIPC1 會 抑制線粒體脂肪酸代謝，增加含多聚 不飽和脂肪酸的磷脂 ( PUFA-PLs ) 豐度， 最終促進心肌細胞發生鐵死亡。體內外實驗均證實， GIPC1 缺失通過促進 PUFA-PLs 積累和鐵死亡加劇 DCM 小鼠的心功能障礙和心肌重塑，過表達 GIPC1 則通過抑制脂質過氧化和鐵死亡改善了 DCM 小鼠的心臟功能。上述結果提示， GIPC1 通過重塑細胞內脂質代謝穩態抑制心肌細胞內發生鐵死亡，進而發揮改善 DCM 的作用。

機制研究上，研究人員進行了免疫共沉淀聯合質譜分析，篩選到關鍵的結合 分子—— DECR1 。分子對接、表面等離子共振、免疫共沉淀和免疫熒光實驗均 證明， GIPC1 與 DECR1 之間存在高親和力的相互作用 ( KD = 16.3 nM ) ； GIPC1 通過 PDZ 結構域結合 DECR1 ，以 MYO6 依賴的方式將其轉運至線粒體;定位 于線粒體的 DECR1 通過抑制細胞內脂質過氧化，維持氧化還原穩態，進而有效 抑制 DCM 中鐵死亡的發生。功能挽救實驗進一步證實，過表達 DECR1 可顯著 逆轉 GIPC1 缺失引起的脂質代謝紊亂和鐵死亡，進而改善 DCM 發生發展的病理 進程。

綜上所述，本研究揭示了 GIPC1 蛋白通過 PDZ 結構域結合 DECR1 ，并依賴 MYO6 將其轉運至線粒體，定位于線粒體內的 DECR1 通過抑制 PUFA-PLs 積累， 重塑細胞內氧化還原穩態，降低了心肌細胞對鐵死亡的敏感性，為治療 DCM 提 供了新的研究思路和治療策略。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41418-026-01679-9

制版人：十一

參考文獻

1. Weintraub RG, Semsarian C, Macdonald P. Dilated cardiomyopathy.Lancet. 2017;390:400–14.
2. Wu X, Li Y, Zhang S, Zhou X. Ferroptosis as a novel therapeutic target for cardiovascular disease.Theranostics.2021;11:3052–9.

3. Li T, Zhong W, Yang L, Zhao Z, Wang LI, Liu C, et al. GIPC1 promotes tumor growth and migration in gastric cancer via activating PDGFR/PI3K/AKT signaling.Oncol Res.2023;32:361–71.
4. Liu Y, Wang Y, Yang J, Xu T, Tan C, Zhang P, et al. G-alpha interacting protein interacting protein, C terminus 1 regulates epileptogenesis by increasing the expression of metabotropic glutamate receptor 7.CNS Neurosci Ther.2022;28:126-38.

5. Sun X, Han Y, Yu Y, Chen Y, Dong C, Lv Y, et al. Overexpressing of the GIPC1 protects against pathological cardiac remodelling.Eur J Pharmacol.2024;971:176488

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。