新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床應用專家共識(2026)

碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌(CRO)是最棘手的臨床挑戰，主要包括碳青霉烯類耐藥的腸桿菌目細菌(CRE）、鮑曼不動桿菌（CRAB）和銅綠假單胞菌（CRPA），均已被WHO列入重點關注病原體名單。近年來針對多重耐藥革蘭陰性菌的新型抗菌藥物研發取得了重要進展，包括新型β 內酰胺酶抑制劑復方制劑、四環素衍生物、多黏菌素類藥物及新型鐵載體類頭孢菌素等。其中，新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑通過抑制特定β-內酰胺酶，顯著拓展了治療選擇。

《新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床應用專家共識》系統梳理了新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的作用機制和抗菌活性、耐藥率及耐藥機制，并基于最新循證醫學證據，制定具有臨床可操作性的推薦意見。

01

抗菌藥物使用基本原則

抗菌藥物的使用需嚴格遵循合理用藥原則，以確保療效、減少耐藥性產生、降低不良反應風險。其核心原則圍繞“合理選擇、精準使用、全程管理”展開。臨床診斷為細菌性感染，開始抗菌藥物治療前應盡可能留取標本，分離出病原微生物，并確定感染病原的敏感性。條件許可時需重點關注臨床常見的耐藥基因，特別是碳青霉烯類耐藥相關的blaKPC、blaNDM、blaIMP、blaVIM、blaOXA-23、blaOXA-48、blaOXA-51 等基因，早期酶型檢測可加速CRO感染的早期診斷和精準治療，顯著降低患者病死率。

在病原微生物尚未明確前，可根據患者的感染部位、基礎疾病、發病情況、發病場所、既往抗菌藥物用藥史及其治療反應等推測可能的病原體，并結合當地細菌耐藥性監測數據、碳青霉烯類耐藥菌產酶類型的流行病學特點，先給予抗菌藥物經驗治療。待獲知病原學檢測結果后，結合先前的治療反應，以及感染部位、嚴重程度、患者病理生理狀況、體外藥敏結果、耐藥酶型檢測和抗菌藥物的作用特點調整用藥方案；對培養結果陰性的患者，應根據經驗治療的效果和患者個人情況調整進一步診療措施。

02

β-內酰胺酶概況

β-內酰胺酶是由細菌產生、能夠水解β-內酰胺類抗菌藥物的一大類酶，是細菌獲得耐藥性的主要機制之一。目前已鑒定出超過8,100種不同類型的酶，且數量還在持續增加。為便于研究與臨床應用，目前普遍采用Ambler結構分類或Bush功能分類法對其進行分類。

Ambler根據β-內酰胺酶氨基酸序列和催化機制于1980年提出結構分類法，將β-內酰胺酶劃分為A、B、C和D四大類，除B類為金屬β-內酰胺酶（MBLs）外，其余均為絲氨酸酶。在此基礎下，Philippon等學者又對A類β-內酰胺酶進行了更細致的亞類劃分，以提升分類的精確性。

Bush功能分類法則從臨床應用角度出發，依據底物水解譜和對抑制劑的敏感性，將β-內酰胺酶分為青霉素酶、超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC）、苯唑西林酶 （OXA）和碳青霉烯酶（Carbapenemase）等。

Ambler A類酶為絲氨酸酶，是數量最多、分布最廣、活性范圍最廣的一類酶。其典型成員包括青霉素酶、ESBLs以及絲氨酸碳青霉烯酶。青霉素酶能水解青霉素類和部分窄譜頭孢菌素。ESBLs可水解第三代頭孢菌素及單環類抗菌藥物氨曲南, 主要由腸桿菌目細菌產生，其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為常見，但亦可見于沙門菌屬、志賀菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌、黏質沙雷菌以及部分非發酵菌。

根據編碼基因的同源性，目前ESBLs可分為頭孢噻肟水解酶 （CTX-M）型、Temoneira（TEM）型、去巰基型β-內酰胺酶（SHV）型、苯唑西林酶（OXA）型及其他型五大類。在 TEM和SHV的基礎上，若進一步發生特定位點（如Met69、Arg244位點）的氨基酸突變，可形成耐酶抑制劑的β-內酰胺酶（如TEM-30和SHV-72）。通常此類酶對克拉維酸、舒巴坦及其復方制劑普遍耐藥，但多數仍對他唑巴坦和阿維巴坦敏感。

此外，A類酶中還包括重要的絲氨酸碳青霉烯酶，如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)，黏質沙雷菌酶(SME)，亞胺培南水解酶(IMI)，非金屬碳青霉烯酶-A型(NMC-A)和Guiana超廣譜酶(GES-2)等，其中最具代表性的為KPC。KPC廣泛分布于肺炎克雷伯菌及其他腸桿菌目細菌、銅綠假單胞菌中，對碳青霉烯類表現出高度耐藥性。KPC不能被傳統β-內酰胺酶抑制劑(克拉維酸，他唑巴坦和舒巴坦)抑制，但可被新型β-內酰胺酶抑制劑(阿維巴坦、韋博巴坦、瑞來巴坦、度洛巴坦和他尼硼巴坦)抑制。質粒編碼的KPC具有重要的臨床威脅，因為它位于可移動的遺傳元件中，可以發生水平傳播。與KPC不同，NMC-A、IMI和SME是染色體介導型碳青霉烯酶，主要存在于陰溝腸桿菌和黏質沙雷菌中。

MBLs的活性位點依賴鋅離子，屬于金屬依賴型酶類。該類酶能夠水解包括碳青霉烯類在內的幾乎所有β內酰胺類抗菌藥物，但對氨曲南無水解活性。目前臨床可用的MBL酶抑制劑極其有限，因此MBLs對治療構成極大挑戰。根據其氨基酸序列和活性位點特征，MBLs可進一步分為三個不同的亞類：B1、B2和B3。B1亞類是其中最重要、最廣泛的亞群，包括NDM、IMP和VIM等質粒編碼的MBLs,其中，NDM自2008年在印度首次發現以來，已迅速在全球傳播，廣泛存在于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌等臨床重要菌種中。B2類以CphA為代表，主要存在于氣單胞菌屬，且其水解譜較窄，主要針對碳青霉烯類。B3類包括L1(來源于斯氏普羅威登斯菌)、GOB(來源于嗜麥芽窄食單胞菌)等，通常為染色體編碼，廣泛存在于非發酵菌。

Ambler C類β-內酰胺酶(Amp C類頭孢菌素酶)主要為染色體編碼，但部分也可通過質粒獲得。其活性位點同樣為絲氨酸，主要水解青霉素、頭孢菌素(尤其是第三代)、頭霉素類，但對氨曲南水解作用有限，對第四代頭孢菌素(如頭孢吡肟)相對較敏感。其水解活性通常不被克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦抑制，因而對傳統β-內酰胺酶抑制劑耐藥。染色體介導的Amp C廣泛分布于弗氏枸櫞酸桿菌、摩氏摩根菌、銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌復合體等天然耐藥菌株中。染色體介導的Amp C酶的基礎表達量一般較低，但暴露于某些β-內酰胺類抗菌藥物后可誘導其高表達。質粒介導的AmpC(pAmpC)常見類型包括CMY型、DHA型、ACT型、MIR型、PDC型等，可通過水平轉移傳播至大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等常見致病菌。絕大多數Amp C酶不具有碳青霉烯酶活性，然而在肺炎克雷伯菌和腸道沙門菌中，當Amp C過度表達，并與外膜孔蛋白缺失或外排泵過表達共同存在時,可導致碳青霉烯類耐藥。

Ambler D類β-內酰胺酶(OXA型)是一類以絲氨酸為活性位點的β-內酰胺酶，因其對苯唑西林具有較強水解活性而得名。該類酶在結構和功能上具有顯著多樣性，且水解譜差異較大。多數OXA型酶能水解青霉素類和頭孢菌素類，部分類型(如OXA-23、OXA-48)還具有碳青霉烯酶活性，對臨床治療構成嚴重威脅。在抑制劑敏感性方面，大多數OXA型酶對克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦耐藥，僅少數(如OXA-48)對阿維巴坦、度洛巴坦、他尼硼巴坦表現出一定敏感性，OXA-23、OXA-58則對度洛巴坦表現出高度敏感性。OXA型酶最早在不動桿菌屬中被發現，如OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58等，這些類型已成為鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥的主要機制之一。在腸桿菌目細菌中，最具代表性的為OXA-48及其變體(OXA-162、OXA-181、OXA-232等),常通過質粒介導傳播，已在歐洲、中東、南亞等地區廣泛流行，并逐漸擴散至全球。

03

耐藥菌感染的診斷管理

耐藥菌感染的診斷管理是一項多學科協作的臨床決策過程，本共識提出以下三項核心原則：

① 以協助臨床醫生判斷為中心：所有診斷技術的最終目的是為臨床醫生提供及時、可操作的決策依據，而非替代其綜合判斷。

② 以患者為中心：治療的焦點是感染耐藥菌的患者，而非單純的病原體。必須綜合評估患者的免疫狀態、基礎疾病、感染部位與嚴重程度等個體化因素。

③ 整合實驗室證據：微生物學、藥敏及分子生物學結果是關鍵參考，但必須結合臨床情況進行解讀與整合，審慎應用于治療決策。

在耐藥菌的精準診斷中，傳統藥敏試驗(如紙片擴散法、微量肉湯稀釋法)作為判定耐藥性的金標準，為目標性治療提供根本依據，但其耗時較長(通常2-3天),在危重感染初始治療階段，仍需依賴經驗性用藥。

β-內酰胺酶的酶型檢測是明確耐藥機制、指導精準選藥的重要補充。具體方法包括：

① ESBLs檢測：CLSI推薦的表型確證試驗。若頭孢他啶或頭孢噻肟在聯合克拉維酸后，其抑菌圈直徑比單藥增加≥5mm或MIC降低≥8倍時，可判為陽性。

② Amp C酶檢測：對第三代頭孢菌素和頭霉素類(如頭孢西丁)同時耐藥，但頭孢吡肟敏感的菌株，被認為可能表達Amp C酶。可通過頭孢西丁三維試驗或基于硼酸/氯唑西林的抑制試驗進行表型篩選。

③ 碳青霉烯酶表型檢測方法主要有：Carba NP試驗，通過檢測細菌對亞胺培南的水解能力判斷是否產碳青霉烯酶，操作簡單但可能漏檢部分類型。改良碳青霉烯滅活試驗(mCIM)和EDTA協同碳青霉烯滅活試驗(eCIM)可區分產碳青霉烯酶的類型。若eCIM陽性，提示產金屬酶；若eCIM陰性，則提示產絲氨酸碳青霉烯酶。

另外，聯合藥敏試驗通過在體外篩選具有協同作用的藥物組合(如多黏菌素、替加環素等與β內酰胺類藥物聯用),可為臨床制定聯合方案提供依據。但需注意體外協同性并非臨床治療成功的保證，需結合患者具體情況綜合判斷。

04

新型-β-內酰胺酶抑制劑復方制劑

臨床在用的有7種新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑，如頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦、氨曲南-阿維巴坦、舒巴坦-度洛巴坦、頭孢洛生-他唑巴坦、美羅培南-韋博巴坦（中國未上市）、頭孢吡肟-他尼硼巴坦（中國未上市）。7種主要具有III期臨床研究結果的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的抗菌活性、作用機制、耐藥率等有一定差異，將在下文中詳細描述。其在腎功能正常的成人中的用法用量和藥代動力學(PK)參數詳見表1。

表1 七種新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑用法用量及藥代動力學（PK）參數

(一) 頭孢他啶-阿維巴坦(CZA-AVI)

1. 作用機制和抗菌活性

頭孢他啶通過與青霉素結合蛋白(PBPs)結合，抑制細菌細胞壁肽聚糖合成，導致細菌裂解死亡，而阿維巴坦通過與β-內酰胺酶活性中心絲氨酸共價結合形成可逆但穩定的酶-抑制劑復合體，從而阻止頭孢他啶被水解。阿維巴坦可以有效抑制Ambler A類(如KPC、ESBLs)、C類(如Amp C)、D類(如OXA-48)酶；但對MBLs(如NDM、VIM、IMP)無效。頭孢他啶-阿維巴坦具有廣譜的抗菌活性，尤其針對多重耐藥的革蘭陰性菌,對產ESBLs、AmpC、KPC和OXA-48型酶的腸桿菌目細菌表現出很高的抗菌活性；對多重耐藥銅綠假單胞菌，包括CRPA具有一定的抗菌活性；對洋蔥伯克霍爾德菌復合群有效，包括對多重耐藥和泛耐藥菌株；對嗜麥芽窄食單胞菌活性有限，但與氨曲南聯合時可恢復對嗜麥芽窄食單胞菌的活性。頭孢他啶-阿維巴坦對產MBLs的革蘭陰性菌無抗菌活性，對鮑曼不動桿菌的活性有限，阿維巴坦不能改善對頭孢他啶耐藥的鮑曼不動桿菌的敏感性。

在一項評估頭孢他啶-阿維巴坦對多重耐藥的腸桿菌目和銅綠假單胞菌體外藥敏的大型多中心研究中，對超過36,000株腸桿菌目細菌，頭孢他啶-阿維巴坦的敏感率為99.9%,其中包括99.6%的ESBL陽性分離株和97.5%的CRE分離株;對近8,000株銅綠假單胞菌臨床分離株，頭孢他啶-阿維巴坦的總體敏感率為97.1%,其中包括81.3%的頭孢他啶耐藥菌株和71.8%的對常規抗假單胞菌β內酰胺類藥物耐藥的菌株。中國細菌耐藥監測網(CHINET)2024年細菌耐藥監測結果顯示，產KPC酶的CRKP對頭孢他啶-阿維巴坦的敏感率為98.7%,碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌對頭孢他啶-阿維巴坦的敏感率為81.9%。

2. 耐藥率及耐藥機制

在兩項隨機對照試驗(RECAPTURE和REPROVE研究)中，頭孢他啶-阿維巴坦治療期間出現耐藥的患者比例較低，約為1.6%~2%。在真實世界的觀察性研究中，特別是在治療產KPC的肺炎克雷伯菌引起的感染時，頭孢他啶-阿維巴坦治療期間出現耐藥的患者比例約10%~14%。這種耐藥性通常在治療開始后的10-19天內出現。一項針對革蘭陰性菌頭孢他啶-阿維巴坦耐藥的全球薈萃分析顯示，頭孢他啶-阿維巴坦在革蘭陰性菌中的耐藥率從2015-2020年間221,278株革蘭陰性桿菌分離株的5.6%顯著上升至2021-2024年間285,978株分離株的13.2%,其中非發酵革蘭陰性桿菌的耐藥率為25.8%,腸桿菌目為6.1%。地區分析顯示亞洲耐藥率為19.3%，非洲13.6%，歐洲11%，南美洲6.1%，北美洲5.3%。

頭孢他啶-阿維巴坦的耐藥機制復雜多樣，既包括細菌的天然耐藥，也包括在治療壓力下出現的獲得性耐藥。最常見的天然耐藥機制是存在MBLs和某些D類β-內酰胺酶(腸桿菌目中的OXA-10或OXA-48除外)，最常見的獲得性耐藥機制是blaKPC基因突變，通過點突變、插入或缺失突變改變KPC酶的構象，使之增強與頭孢他啶的結合能力、降低與阿維巴坦的結合能力，從而降低了阿維巴坦的抑酶能力，導致耐藥。其他耐藥機制包括外排泵活性增強、膜孔蛋白缺失以及blaKPC基因表達上調，PBPs的點突變也與頭孢他啶耐藥相關，且無法被阿維巴坦逆轉。

(二) 亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦(IMI-REL)

1. 作用機制和抗菌活性

亞胺培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，通過與PBP2和PBP1b結合，抑制細菌細胞壁肽聚糖合成，導致細菌裂解死亡，發揮廣譜抗菌作用；西司他丁是一種腎去氫肽酶抑制劑，保護亞胺培南不被腎臟代謝，并降低亞胺培南的腎毒性，無抗菌活性；瑞來巴坦是一種非β-內酰胺二氮雜雙環辛烷(DBO)抑制劑，保護亞胺培南不被Ambler A類(ESBLs,KPCs)和C類(AmpC)β-內酰胺酶降解，三藥協同可以增強對耐藥革蘭陰性菌(尤其是產酶菌)的抗菌活性。瑞來巴坦對Ambler B類碳青霉烯酶、OXA-48酶無活性。

在一項關于全球革蘭陰性菌分離株AMR趨勢的全球監測計劃SMART研究中，針對2015-2018年間我國7個地理區域、22家醫院收集的8,781例腸桿菌目分離株(其中大腸埃希菌53.3%,肺炎克雷伯菌33.6%，陰溝腸桿菌6.2%),對亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的總體敏感率為95.2%,其中腹腔感染、呼吸道感染及尿路感染來源菌株的敏感率分別為95.8%、91.4%和96.6%。此外，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對亞胺培南不敏感腸桿菌目菌株的總體敏感性恢復率達66.3%。該研究同時在我國21個中心(7個地區)共收集1,886株銅綠假單胞菌和1889株鮑曼不動桿菌分離株，對于銅綠假單胞菌，采用CLSI折點(≤2mg/L)時，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的總體敏感率為84.2%,而亞胺培南僅為55.7%;亞胺培南不敏感菌株對亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的敏感率達64.4%;對于多重耐藥菌株，瑞來巴坦能使亞胺培南的敏感率從25.2%提升至65.8%。

2. 耐藥率及耐藥機制

在表達KPC的假單胞菌屬和克雷伯菌屬中，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦耐藥發生率極低。一項針對2017-2022年中國廣州三所三級醫院的住院患者分離的782株KPC-Kp菌株的體外藥敏研究中，僅發現6株(0.8%)對亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦耐藥，其中5株對頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦同時耐藥。研究表明，blaKPC突變與頭孢他啶-阿維巴坦高耐藥有關，而膜孔蛋白OmpK36突變和blaKPC表達升高存在協同效應，這可能是亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦耐藥的重要機制。不產碳青霉烯酶的銅綠假單胞菌分離株對亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的耐藥機制主要歸因于PBP的特定變異、OmpK35的破壞和OmpK36的突變，這些孔蛋白的功能喪失、突變或缺失顯著減少細菌對亞胺培南的攝取，導致亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的敏感率降低。

(三) 氨曲南-阿維巴坦(ATM-AVI)

1. 作用機制和抗菌活性

氨曲南屬于單環β-內酰胺類抗菌藥物，通過與PBP結合抑制細菌肽聚糖細胞壁合成，導致細菌細胞裂解和死亡。氨曲南對MBL穩定，不會被金屬酶水解，但產金屬酶的病原菌通常攜帶其他β-內酰胺酶，可以滅活氨曲南。阿維巴坦可抑制Ambler A類、C類和某些D類(如OXA-48)酶，避免氨曲南被此類酶水解，從而恢復氨曲南的抗菌活性。

國內外多篇大樣本體外研究證實氨曲南-阿維巴坦對CRE的體外敏感率為92.5%~100%。2023年全球多中心體外監測數據顯示氨曲南-阿維巴坦對1098株CRE，無論產KPC、MBL、OXA-48、不產碳青霉烯酶的菌株，敏感率均在97.6%以上(MIC≤8mg/L),顯著優于頭孢他啶-阿維巴坦(68%)和美羅培南-韋博巴坦(61%)。全國細菌耐藥監測網(CARSS)收集自我國31個省、市和自治區151所醫療機構2021年1~6月臨床分離的CRKP4314株和CRE(除外CRKP)946株，藥敏結果顯示，氨曲南-阿維巴坦對產酶和不產碳青霉烯酶的CRKP菌株敏感率均>94%，對產KPC、產MBL、不產碳青霉烯酶的CRE(除外CRKP)敏感率分別為98.5%、96.3%、82.1%。氨曲南-阿維巴坦對銅綠假單胞菌的活性欠佳。在一項收集的11842株國際銅綠假單胞菌臨床分離株中，無論是否產MBL,氨曲南-阿維巴坦的MIC90均為32μg/mL。

2. 耐藥率及耐藥機制

國內外多篇大樣本體外研究證實氨曲南-阿維巴坦對CRE的體外耐藥率為0%~7.5%。腸桿菌目細菌對氨曲南-阿維巴坦產生耐藥涉及多種機制，主要包括β-內酰胺酶的過度產生或突變，導致氨曲南的水解速率增加和阿維巴坦的親和力降低。ESBL和AmpC β-內酰胺酶的過表達可以更有效地水解氨曲南，使其失效；而β-內酰胺酶的某些突變(例如，活性位點結構擴大)會降低阿維巴坦抑制這些酶的能力。此外，PBP-3突變和外排泵的激活也參與耐藥。肺炎克雷伯菌的外膜孔蛋白(OmpK35, OmpK36, OmpK37)的結構改變或數量減少也是導致細菌對氨曲南敏感性下降的原因。在膜孔蛋白缺陷的背景下，碳青霉烯酶基因(例如blaKPC-2)的過表達進一步加劇了耐藥水平的升高。AcrAB-TolC外排泵的過表達和OmpK35產生減少等機制也被證明會導致對氨曲南-阿維巴坦耐藥。

(四) 舒巴坦-度洛巴坦(SUL-DUR)

1. 作用機制和抗菌活性

舒巴坦是一種不可逆競爭性β-內酰胺酶抑制劑，是A類絲氨酸β-內酰胺酶抑制劑，更重要的是，其本身也可通過與鮑曼不動桿菌的PBP1和PBP3飽和結合，阻止細菌細胞壁的合成過程，從而產生對鮑曼不動桿菌的殺菌活性，而其他β-內酰胺酶抑制劑均無此作用。度洛巴坦是一種新型二氮雜二環辛烷(DBO)結構的非β內酰胺類β-內酰胺酶抑制劑，能抑制絲氨酸β-內酰胺酶，顯著降低舒巴坦被這些酶水解的風險，從而使舒巴坦能夠更有效地到達PBP,發揮其殺菌作用。相較于其他DBO結構的β-內酰胺酶抑制劑，度洛巴坦不僅增加了對D類酶的抑制作用，并進一步提升了對A類和C類酶的抑制效果，對目前絕大部分D類碳青霉烯酶OXA家族的β-內酰胺酶(包括OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58、OXA-48等)均表現出強效抑制活性，而鮑曼不動桿菌對β內酰胺類藥物產生耐藥的最常見原因即是產生D類酶(主要是OXA-23)。

2. 耐藥率及耐藥機制

根據中國CHINET耐藥監測網2024年數據，鮑曼不動桿菌對舒巴坦-度洛巴坦的耐藥率為2.3%。現有報道顯示，CARB對于舒巴坦-度洛巴坦產生高水平耐藥的主要原因包括產MBL及PBP3突變。另有體外研究發現，AdeIJK外排泵對度洛巴坦的外排作用可能在特定CRAB分離株中參與了舒巴坦-度洛巴坦耐藥性的形成。

(五) 頭孢洛生-他唑巴坦(C/T)

1. 作用機制和抗菌活性

頭孢洛生是一種新型第3代頭孢類抗菌藥物，通過與PBPs特異性結合，破壞細菌細胞壁合成，從而發揮抗菌作用，頭孢洛生對革蘭陰性菌(尤其是銅綠假單胞菌)具有很高的親和力，能夠克服銅綠假單胞菌常見的外排泵、膜孔蛋白缺失及AmpC過表達等耐藥機制。他唑巴坦是一種傳統β-內酰胺酶抑制劑，可保護頭孢洛生不被水解，對碳青霉烯酶(如KPC、NDM)活性有限，在產ESBL的腸桿菌目菌株中仍能顯著擴大頭孢洛生的抗菌譜，但通常不建議將其用于治療產AmpC酶的腸桿菌目細菌感染。

頭孢洛生-他唑巴坦最具優勢的特點是對銅綠假單胞菌的抗菌活性強，尤其對多重耐藥和廣泛耐藥的銅綠假單胞菌菌株依然保持著很高的活性；對腸桿菌目細菌也具有廣譜抗菌活性，尤其對于產ESBL的菌株同樣有效。在SMART研究中，來自美國的監測數據顯示，銅綠假單胞菌對頭孢洛生-他唑巴坦的敏感率可高達97%,高于頭孢他啶-阿維巴坦(95%)和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦(91%),且該藥物對78%的多重耐藥的銅綠假單胞菌(MDR-PA)和74%的難治性耐藥銅綠假單胞菌(DTR-PA)有效;來自中國的監測數據顯示，銅綠假單胞菌對頭孢洛生-他唑巴坦的敏感率可高達81.9%，68.6%的MDR-PA、59.6%的泛耐藥銅綠假單胞菌對頭孢洛生-他唑巴坦保持敏感，同時，腸桿菌目細菌對頭孢洛生-他唑巴坦的總體敏感率為79.5%,其中大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率分別為89.3%和68.0%,產ESBL且非碳青霉烯類耐藥菌株對頭孢洛生-他唑巴坦的敏感性較高，腸桿菌目細菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的敏感率分別為81.0%、87.9%和72.3%。

2. 耐藥率及耐藥機制

SMART研究顯示，2016~2021年間全球多中心獲取的銅綠假單胞菌臨床分離株對頭孢洛生-他唑巴坦的耐藥率為7.9%,該耐藥現象在東歐(16.7%)和拉丁美洲(12.2%)最為普遍。在非隨機研究中，有系列病例報道顯示銅綠假單胞菌在頭孢洛生-他唑巴坦治療過程中對其產生耐藥的發生率在9.7%~14%,此外，DTR-PA感染復發后，再次使用頭孢洛生-他唑巴坦，細菌耐藥的風險較高。AmpC β-內酰胺酶(在銅綠假單胞菌中也稱"銅綠假單胞菌源性頭孢菌素酶”，PDC)的過表達和基因突變導致結構修飾是頭孢洛生-他唑巴坦最常見的耐機制，PDC編碼基因發生氨基酸替換、插入或缺失會導致對頭孢洛生的水解效率提高，從而導致細菌耐藥，這些基因改變最常發生在PDC基因的一個特定區域-Ω環的內部或附近。鑒于他唑巴坦對碳青霉烯酶無抑制活性，產碳青霉烯酶也是導致銅綠假單胞菌對頭孢洛生-他唑巴坦產生耐藥的機制之一。

(六) 頭孢吡肟-他尼硼巴坦(FTB)

1. 作用機制和抗菌活性

頭孢吡肟作用于細菌細胞壁合成的PBP,破壞細胞壁形成，從而發揮殺菌作用。

頭孢吡肟-他尼硼巴坦顯示出對CRE和CRPA的體外高活性，包括產NDM、VIM、KPC、AmpC、OXA-48和ESBLs的菌株。對嗜麥芽窄食單胞菌和伯克霍爾德菌復合體具有體外活性，對鮑曼不動桿菌及產IMP酶的CRE活性較弱。全球耐藥性監測項目(GEARS)顯示，頭孢吡肟-他尼硼巴坦對腸桿菌目細菌的敏感率高達99.5%。在耐藥的腸桿菌目細菌中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦對多重耐藥的菌株和頭孢洛生-他唑巴坦耐藥菌株的抑制率超過95%，對美羅培南-韋博巴坦耐藥和頭孢他啶-阿維巴坦耐藥菌株的抑制率超過80%。頭孢吡肟-他尼硼巴坦對銅綠假單胞菌的敏感率為96.5%。在耐藥的銅綠假單胞菌菌株中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦對美羅培南耐藥、美羅培南-韋博巴坦耐藥、頭孢他啶-阿維巴坦和頭孢洛生-他唑巴坦耐藥的菌株的抑制率分別超過了85%、80%和70%。尤其在產NDM的CRE菌種中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦的抑制率達84.6%。

2. 耐藥率及耐藥機制

體外研究結果發現，在產NDM的CRE菌株中，頭孢吡肟-他尼硼巴坦的耐藥率約22.5%。腸桿菌目細菌的全基因組測序研究發現，與頭孢吡肟-他尼硼巴坦的MIC≥16mg/L相關的潛在機制包括產IMP型碳青霉烯酶、PBP3突變、外膜孔蛋白缺陷以及外排泵上調。在肺炎克雷伯菌中，全基因組測序鑒定出OmpA、OmpR、OmpK35和OmpK36等孔蛋白的突變與頭孢吡肟-他尼硼巴坦MIC升高相關，且耐藥菌株同時攜帶NDM-1或NDM-5、CTX-M-15及一種或多種D類酶。在頭孢吡肟-他尼硼巴坦MIC升高的銅綠假單胞菌全基因組測序顯示同時存在IMP型酶、PBP3突變、外排泵高表達及AmpC(PDC)過表達等多種耐藥機制。

(七) 美羅培南-韋博巴坦(MER-VAB)

1. 作用機制和抗菌活性

美羅培南能夠穿透大多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的細胞壁，與青霉素結合蛋白(PBP)靶點結合。美羅培南對大多數由革蘭陰性菌和革蘭陽性菌產生的β-內酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)具有穩定性，但可被碳青霉烯酶水解。

體外證實美羅培南-韋博巴坦對產KPC以及SME、IMI等其他A類碳青霉烯酶和C類頭孢菌素酶的腸桿菌目細菌均有效；但對B類金屬β-內酰胺酶(MBL，如NDM、VIM、IMP)及D類(如OXA-48)碳青霉烯酶無活性。韋博巴坦不能增強美羅培南對銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌的活性。

2. 耐藥率及耐藥機制

美羅培南-韋博巴坦對產KPC的CRE體外敏感率95.3%~99.1%，對產B類酶或者D類酶的CRE無抗菌活性，對孔蛋白突變伴外排泵過表達的革蘭陰性菌亦無活性。研究證實，該藥物對OmpK35與OmpK36孔蛋白失活及AcrA過表達菌株的抗菌活性顯著降低。美羅培南-韋博巴坦耐藥菌株通過產MBL(MIC值16至≥64mg/L)，或ompK37孔蛋白表達降低和/或AcrAB-TolC外排泵系統高表達(MIC值16mg/L)導致耐藥。因OmpK35與OmpK36表達缺失導致的美羅培南-韋博巴坦耐藥菌株，其MIC值較僅攜帶相同β-內酰胺酶而無孔蛋白改變的菌株升高8~16倍。此外，存在OmpK35基因突變或同時攜帶blaKPC與blaOXA-48樣/blaNDM-1基因的菌株，其美羅培南-韋博巴坦的MIC值均顯著升高(≥8mg/L)。

05

基于藥敏及酶型檢測的精準抗感染方案

臨床問題1：碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌的治療是否需要進行表型藥敏和酶型檢測？

推薦意見1：碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌的治療推薦積極進行表型藥敏和酶型檢測，并動態隨訪。（證據分級5，推薦強度：強推薦）

證據總結：
細菌產生β-內酰胺酶是最常見且最重要的耐藥機制，在革蘭陰性菌中尤為突出。β-內酰胺酶的檢測不僅是診斷耐藥菌感染、揭示其耐藥機制的基石，更是指導個體化精準治療、避免無效用藥、改善患者臨床結局的核心依據。由于不同類型的β-內酰胺酶具有不同的底物譜，精確鑒定酶的類別能夠預測細菌對特定β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥情況。

由此可見，隨著新型β-內酰胺酶抑制劑的陸續上市，其臨床應用高度依賴于對β-內酰胺酶類型的準確識別，精確的β-內酰胺酶檢測使得“精準醫療”在抗感染領域成為可能。

臨床問題2：當碳青霉烯酶檢測不可及，碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌感染的經驗性治療如何考慮？

推薦意見2：當碳青霉烯酶檢測不可及，治療碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌感染時，經驗性治療應基于當地的流行病學、患者的感染部位、嚴重程度和基礎疾病綜合評估。（證據分級5，推薦強度：強推薦）

證據總結：
產碳青霉烯酶是CRE最重要的耐藥機制，KPC、NDM、VIM、IMP和OXA-48家族酶是全球流行的五大主要碳青霉烯酶，來自美國的流行病學數據顯示產碳青霉烯酶菌株占所有CRE的35%~59%，其中86%~92%為KPC酶，來自中國的大規模數據則顯示CRKP分離株中98.2%產碳青霉烯酶，其中KPC酶占89.4%。

當碳青霉烯酶檢測不可及，對于CRE的治療可選擇頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦以及美羅培南-韋博巴坦等對于KPC酶有強大的抑制能力的酶抑制劑復方制劑。以下情況需考慮患者存在感染產MBLs細菌的高風險：一是過去12個月內在MBLs高流行地區住院史，或既往的培養結果曾鑒定出產MBLs的菌株；二是特殊人群中CRE攜帶MBLs的比例高，如血液系統惡性腫瘤患者感染的CRKP菌株攜帶MBLs的比例可高達17%~24%，兒童CRKP感染患者MBLs攜帶率遠高于成人患者，可達60%~70%，中國碳青霉烯類耐藥的大腸埃希菌、陰溝腸桿菌分離株產NDM比例可高達75%，上述患者的經驗性治療可考慮覆蓋產金屬酶的CRE，可選擇的新型酶抑制劑復方制劑包括氨曲南-阿維巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南、頭孢吡肟-他尼硼巴坦等。

銅綠假單胞菌的耐藥機制復雜，常常是由包括產碳青霉烯酶在內的多種耐藥機制共同作用的結果，在全球多中心的流行病學研究中，CRPA中的碳青霉烯酶基因攜帶率在22%~33%，這使得CRPA、DTR-PA的經驗性治療變得更為復雜。對于碳青霉烯類不敏感，但傳統β內酰胺類藥物（例如頭孢他啶、頭孢吡肟等）保持敏感的CRPA感染，仍應使用敏感的傳統β-內酰胺類藥物，并建議使用大劑量、延長輸注時間的給藥方式。對于新型酶抑制劑復方制劑的應用，現有臨床研究主要聚焦在與傳統藥物（如碳青霉烯、多黏菌素、氨基糖苷類等）的比較，且通常針對MDR-PA而非DTR-PA。一項納入200例耐藥銅綠假單胞菌感染患者的觀察性研究顯示，接受頭孢洛生-他唑巴坦治療的患者組有81%獲得良好臨床結局，優于接受多黏菌素或氨基糖苷類治療方案的患者組（61%）。對五項III期臨床試驗RCT研究的匯總數據結果顯示，95例MDR-PA感染患者中，頭孢他啶-阿維巴坦治療組與碳青霉烯治療組分別有57%和54%獲得良好臨床應答。一項觀察性研究比較了接受頭孢洛生-他唑巴坦與頭孢他啶-阿維巴坦治療的各100例MDR-PA感染患者，兩組死亡率均約為40%。另有一項納入24例亞胺培南不敏感銅綠假單胞菌感染患者的臨床試驗顯示，接受亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦治療的患者有81%獲得良好臨床應答，而接受亞胺培南-西司他丁聯合多黏菌素治療的患者有63%獲得良好臨床應答。基于以上現有的臨床研究數據，頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦是對于DTR-PA感染經驗性治療可選擇的新型酶抑制劑復方制劑。此外，新型鐵載體類頭孢菌素頭孢德羅對碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的敏感率可高達90%以上，且對產MBL的銅綠假單胞菌仍有效。

鮑曼不動桿菌對碳青霉烯產生耐藥的最常見原因是產生D類酶，尤其OXA-23酶。CRAB感染首選含舒巴坦制劑的聯合治療方案，包括舒巴坦-度洛巴坦聯合碳青霉烯酶烯類藥物（可選亞胺培南-西司他丁、美羅培南），大劑量舒巴坦（每日9g舒巴坦，可選頭孢哌酮-舒巴坦、氨芐西林-舒巴坦以及單劑型舒巴坦）聯合至少一種對鮑曼不動桿菌具有抗菌活性的藥物，可作為聯合用藥的包括多黏菌素、新型四環素類抗菌藥物（米諾環素、替加環素、依拉環素、奧馬環素）、鐵載體頭孢菌素頭孢德羅（詳見推薦意見7）。

酶抑制劑復方制劑以外，CRO感染經驗性治療可選用的藥物還包括以下幾種：

頭孢德羅是一種新型的鐵載體頭孢菌素，具有能夠穿過革蘭陰性菌細胞膜（包括多重耐藥菌）的獨特作用機制：與Fe3?結合，通過細菌鐵轉運蛋白被主動運輸至細菌細胞內，在作用部位形成高濃度的藥物，使其在外排泵上調的情況下仍保持活性。對β-內酰胺酶高度穩定：對絲氨酸型（KPC、OXA等）和金屬碳青霉烯酶（VIM、IMP、NDM等）均穩定，因此對產絲氨酸β-內酰胺酶、頭孢菌素酶、金屬酶和苯唑西林酶的腸桿菌目、假單胞菌屬和不動桿菌屬分離株均保持強效抗菌活性。在CRE感染的治療中，當其他優選藥物不可用時，頭孢德羅可作為有效治療方案。在CRAB其他治療方案失敗、不耐受或不可用時，頭孢德羅可以聯合其他有活性的藥物作為備選治療方案。也可作為治療不同部位DTR-PA感染的首選或替代方案之一。

臨床上常用的新型四環素類藥物包括替加環素、奧馬環素和依拉環素，作用機制與傳統四環素類藥物相似，主要通過被動擴散和主動轉運兩種方式穿過細菌細胞壁，與細菌核糖體30S亞基的A位結合，阻止氨酰基-tRNA與該位點結合，從而抑制肽鏈增長，影響細菌蛋白合成，達到抑制細菌生長的作用，其抗菌活性不受碳青霉烯酶及類型的影響，即產碳青霉烯酶（如KPC、NDM、OXA-48樣酶）和不產碳青霉烯酶的耐藥菌都可能對其敏感。2023年中國CRO指南推薦依拉環素可作為CRE和CRAB的治療選擇之一，在應對耐藥菌感染方面發揮著重要作用。替加環素、奧馬環素和依拉環素與細菌核糖體30S亞基的親和力分別是四環素的5倍、2倍和14倍，依拉環素對CRAB體外MIC值比替加環素低2~8倍。奧馬環素更多應用于社區獲得性感染，替加環素或依拉環素是治療CRE感染的替代選擇（不包括血流或尿路感染）。

多黏菌素是堿性多肽類藥物，主要包括多黏菌素B和多黏菌素E。多黏菌素B常用劑型為硫酸多黏菌素B，多黏菌素E常用劑型為硫酸黏菌素和黏菌素E甲磺酸鹽（CMS）。抗菌作用機制主要包括破壞細菌細胞外膜結構，使其通透性增加，誘導革蘭陰性菌細胞內氧化應激反應，損傷細菌的DNA、脂質和蛋白質，最終導致細胞快速死亡。因此多黏菌素的抗菌活性不受碳青霉烯酶及類型的影響。多黏菌素B和E的抗菌譜基本一致，屬于窄譜抗菌藥物。變形桿菌屬、沙雷菌屬、普羅威登斯菌屬、摩根菌屬和洋蔥伯克霍爾德菌等細菌對多黏菌素天然耐藥；非發酵菌如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌對其高度敏感；腸桿菌目細菌，包括CRE也對其有高度敏感性。需要注意的是，多黏菌素B和硫酸黏菌素可以直接發揮抗菌活性，主要推薦用于全身嚴重感染（如血流感染、肺炎、腹腔感染等）。而CMS本身無抗菌活性，需經腎臟代謝轉化為有抗菌活性的多黏菌素E，故CMS更常用于尿路感染。多黏菌素存在異質性耐藥，臨床上應避免單獨使用。

臨床問題3：治療產KPC酶的CRE感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑有哪些？

推薦意見3：治療產KPC酶的CRE感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑包括頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦、或美羅培南-韋博巴坦。（證據分級2a，推薦強度B）

證據總結：
在產KPC型碳青霉烯酶的CRE感染中，頭孢他啶-阿維巴坦是首選藥物之一，其體外敏感性高，臨床療效確切，一項基于美國31家醫學中心、2018~2022年間13929株腸桿菌目分離株的大樣本體外監測報告顯示，頭孢他啶-阿維巴坦對產KPC酶的CRE治療有效性超過95%。CHINET 2024年細菌耐藥監測結果顯示，頭孢他啶-阿維巴坦對中國臨床分離的常見腸桿菌目細菌和銅綠假單胞菌的敏感率≥90%。

2017年的一項回顧性、多中心、配對隊列研究，比較了頭孢他啶-阿維巴坦與其他抗菌方案在治療CRKP血流感染中的療效與安全性，研究納入104例CRKP血流感染患者作為實驗組，接受頭孢他啶-阿維巴坦治療，對照組是104例同期CRKP血流感染患者，接受“非頭孢他啶-阿維巴坦”方案（主要為多黏菌素、碳青霉烯類、替加環素等）治療。結果提示頭孢他啶-阿維巴坦顯著降低CRKP血流感染患者的30天死亡率，在傾向評分匹配后，頭孢他啶-阿維巴坦仍是30天死亡率下降的獨立保護因素（HR=0.56，95%CI：0.34~0.91）。2022年一項多中心、回顧性隊列研究，探討了在CRE血流感染患者中，快速分子檢測（針對blaKPC基因）聯合頭孢他啶-阿維巴坦使用對治療時機和死亡率的影響。研究對象為137例CRE血流感染，頭孢他啶-阿維巴坦單藥方案30天死亡率10%，而對照組多黏菌素單藥方案30天死亡率31%。多項臨床研究均證明，與以往用于治療產KPC的耐藥菌感染的方案（如多黏菌素、氨基糖苷類、替加環素、碳青霉烯等）相比，頭孢他啶-阿維巴坦能帶來更好的臨床效果和安全性。值得注意的是，頭孢他啶和阿維巴坦均具有親水性、蛋白結合率低的特性，在兔腦膜炎模型中，頭孢他啶與阿維巴坦的平均腦脊液穿透率分別為43%和38%，目前已有超過50篇使用頭孢他啶-阿維巴坦成功治療腦膜炎的病例報道，其中絕大多數病例未檢測腦脊液藥物濃度，共有17名成人和2名兒童患者取得了良好的治療效果和耐受性，提示頭孢他啶-阿維巴坦可用于治療敏感的CRE或DTR-PA導致的腦膜炎。

目前已發表多篇關于亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的多中心臨床研究，一篇系統評價納入了8項研究（6項RCT、2項觀察性研究），總計892例患者，感染病原體以銅綠假單胞菌和腸桿菌為主。結果顯示亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦與亞胺培南西司他丁+多黏菌素、亞胺培南西司他丁+安慰劑或哌拉西林-他唑巴坦相比，臨床療效差異無統計學意義，但亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦耐受性更佳，腎毒性更低；該研究納入的大部分臨床研究沒有針對耐藥菌感染亞組分析的結果。RESTORE-IMI 1臨床研究納入了對亞胺培南耐藥，但對多黏菌素及亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦敏感的耐藥菌感染患者，比較亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦與亞胺培南西司他丁+多黏菌素治療碳青霉烯類耐藥菌感染的療效與安全性。ITT分析共納入31例患者，其中7例患者為CRE感染，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦組5例，多黏菌素+亞胺培南西司他丁組2例，兩組治療應答率為2/5（40%）與2/2（100%）。考慮到納入CRE感染患者數量有限，仍需更大規模的針對CRE感染患者的臨床研究來評價亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦的臨床應用價值。基于亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對產KPC腸桿菌目細菌的體外活性，對于產KPC的腸桿菌目細菌感染，其仍是可選的有效藥物之一。

有8項關于美羅培南-韋博巴坦的回顧性研究，納入的患者80%為CRE感染，主要為產KPC酶的CRE菌株感染者，此外也納入了其他革蘭陰性菌感染患者，這些研究顯示總體治療成功率在60%~75%，而30天死亡率約為15%~30%。一項基于美國PINC AI數據庫（2019-2021年）的大規模回顧性研究中，納入的CRE感染患者中455例使用美羅培南-韋博巴坦、2320例使用頭孢他啶-阿維巴坦，與頭孢他啶-阿維巴坦組相比，美羅培南-韋博巴坦組患者具有更低的機械通氣比例（35.0% vs.41.4%，p=0.010）和更低的住院死亡率（17.0% [95%CI 13.6%~20.3%] vs. 20.6% [95%CI：19.0%~22.2%]，p=0.048）。另一項針對意大利19家醫院的回顧性研究中，納入了342例美羅培南-韋博巴坦治療時間≥24小時的產KPC酶的CRKP感染成人患者，其中172例血流感染，170例為非血流感染（包括107例下呼吸道感染、30例復雜性尿路感染和33例其他部位感染），62.3%的病例采用美羅培南-韋博巴坦單藥治療，研究顯示總體30天死亡率為31.6%，感染發病48小時內啟用治療是獨立保護因素，該研究證實了美羅培南-韋博巴坦對產KPC的CRKP重癥感染的治療價值，并凸顯了早期用藥的重要性。

臨床問題4：治療KPC亞型變異導致頭孢他啶-阿維巴坦不敏感的CRE感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑有哪些？

推薦意見4：治療KPC亞型變異導致頭孢他啶-阿維巴坦不敏感的CRE感染，根據藥敏結果可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑包括亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦、氨曲南-阿維巴坦或美羅培南-韋博巴坦。（證據分級4，推薦強度C）

證據總結：
推薦對CRE感染患者進行動態的病原學隨訪，如在治療過程中出現感染復發，尤其對于接受過頭孢他啶-阿維巴坦治療的患者，需要高度警惕KPC基因突變導致亞型變異，可選擇更換酶抑制劑復方制劑為亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦、氨曲南-阿維巴坦以及美羅培南-韋博巴坦等。此外，也有報道在KPC變異的CRKP感染病例中使用頭孢他啶-阿維巴坦聯合敏感的碳青霉烯類藥物亞胺培南-西司他丁或美羅培南取得治療成功。

通過現有的體外研究，對于KPC亞型突變導致頭孢他啶-阿維巴坦不敏感的CRKP中，亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對于產KPC-31、KPC-33、KPC-44、KPC-50、KPC-57、KPC-86的菌株仍保留有較高的敏感性；氨曲南-阿維巴坦對于產KPC-11、KPC-12、KPC-14、KPC-16、KPC-17、KPC-18、KPC-20、KPC-21、KPC-22、KPC-24、KPC-25、KPC-26、KPC-30、KPC-33、KPC-35、KPC-71、KPC-76、KPC-78、KPC-79、KPC-112、KPC-116的菌株具有較高的敏感性；美羅培南-韋博巴坦對于產KPC-31、KPC-33、KPC-35、KPC-44、KPC-50、KPC-57、KPC-71、KPC-76、KPC-78、KPC-79、KPC-86、KPC-112、KPC-116的菌株亦保持敏感。但療效尚待更多的臨床研究驗證。

臨床問題5：治療產D類絲氨酸酶OXA-48的CRE感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑有哪些？

推薦意見5：治療產D類絲氨酸酶OXA-48的CRE感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑為頭孢他啶-阿維巴坦。（證據分級3b，推薦強度B）

證據總結：
超過95%的產OXA-48的腸桿菌分離株對頭孢他啶-阿維巴坦敏感。2021年一項基于全球監測數據的體外研究，系統評估了產OXA-48碳青霉烯酶腸桿菌目細菌的流行趨勢，并比較了頭孢他啶-阿維巴坦與其他新型β內酰胺抑制劑復方制劑（如美羅培南-韋博巴坦）的體外活性，結果提示頭孢他啶-阿維巴坦、美羅培南-韋博巴坦對產OXA-48的CRE敏感率分別為99%和46.7%，明確頭孢他啶-阿維巴坦是目前對產OXA-48的CRE活性最高的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑。美羅培南-韋博巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對產OXA-48的CRE分離株作用有限，因為韋博巴坦和瑞來巴坦不能抑制OXA-48酶，即使在體外敏感，也不建議使用。

目前關于治療產OXA-48菌株感染的臨床研究數據均有限，尚無比較頭孢他啶-阿維巴坦與頭孢德羅療效的臨床試驗數據。一項觀察性單臂研究納入171名產OXA-48腸桿菌感染患者，接受頭孢他啶-阿維巴坦治療，發現30天死亡率為22%。2022年一項單中心、回顧性隊列研究，評估頭孢他啶-阿維巴坦在治療產OXA-48的CRKP血流感染中的真實世界療效及預后影響因素，共57例頭孢他啶-阿維巴坦治療≥72h的患者入組，結果提示頭孢他啶-阿維巴坦單藥即可在產OXA-48的CRKP血流感染中取得良好療效（30天死亡率<20%），無需常規聯合多黏菌素或替加環素，且盡早足量使用是改善預后的關鍵。在兩項臨床試驗中，對10名接受頭孢德羅治療的產OXA-48腸桿菌感染患者進行亞組分析，所有患者在第28天均存活，7例達到臨床治愈。另外，頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南可用于治療同時產OXA-48及NDM的CRE感染。羅馬尼亞一項臨床回顧性研究發現，7例同時產NDM酶和OXA-48酶CRKP感染患者，接受頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南治療，平均用藥時間為9天，所有患者均實現臨床緩解，5例患者達到微生物學轉陰。

臨床問題6：治療產MBL酶的CRE感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑有哪些？

推薦意見6：治療產MBL酶的CRE感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑包括氨曲南-阿維巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦聯合氨曲南、頭孢吡肟-他尼硼巴坦。（證據分級1b，推薦強度A）

證據總結：
據多篇研究報道，產MBL腸桿菌目對氨曲南-阿維巴坦的體外敏感率在全球范圍內為92.5%~100%。目前氨曲南-阿維巴坦已經公布了兩項3期臨床研究結果。一項隨機對照研究（ASSEMBLE研究）評估氨曲南-阿維巴坦（復雜性腹腔感染需聯合甲硝唑）治療產MBL革蘭陰性菌引起的復雜性腹腔感染、醫院獲得性肺炎/呼吸機相關肺炎、復雜性尿路感染或血流感染，氨曲南-阿維巴坦組的整體臨床治愈率為41.7%，高于對照組接受最佳可及方案治療的患者（0%）；整體28天全因死亡率低于對照組（8.3% Vs.33.3%）。另一項多中心、平行對照III期臨床研究（REVISIT研究）在革蘭陰性菌所致的復雜性腹腔感染、醫院獲得性肺炎或者呼吸機相關肺炎患者中評估了氨曲南-阿維巴坦±甲硝唑對比美羅培南±多黏菌素的療效、安全性和耐受性，結果顯示對于產MBL的細菌感染患者，在微生物學可評估分析集中氨曲南-阿維巴坦±甲硝唑組的臨床治愈率為50.0%（2/4），美羅培南±多黏菌素組為0.0%（0/1）。綜合藥理作用機制、體外藥敏數據及臨床研究數據，氨曲南-阿維巴坦可作為治療產MBL的CRE患者的有效治療方案。

氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦也可用于產MBL CRE感染的治療，并建議同時輸注。多篇回顧性臨床隊列研究顯示，氨曲南加頭孢他啶-阿維巴坦治療產MBL細菌感染患者的28天/30天死亡率顯著低于對照組。一項前瞻性研究評估了產MBL的CRE所致血流感染的治療效果，52例接受氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦治療的患者30天病死率為19.2%，而50例接受其他抗菌藥物治療的患者病死率為44%。另一項研究納入343例感染產MBL腸桿菌目細菌的患者，其中15例CRE產VIM酶，328例CRE產NDM酶。215例患者接受氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦治療、33例患者接受頭孢德羅治療、26例接受含多黏菌素方案治療。氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦組、頭孢德羅組和含多黏菌素方案組未經調整的30天死亡率分別為22%、33%和50%。氨曲南+頭孢他啶-阿維巴坦使用期間應密切監測患者肝功能，一項I期研究中約40%的患者觀察到肝酶升高的不良反應。目前真實世界數據仍局限于觀察性研究，劑量優化、耐藥監測及肝腎安全性需要更大規模的隨機對照試驗驗證。

頭孢吡肟-他尼硼巴坦對產NDM、VIM的菌株具有抗菌活性，但對產IMP的菌株無抗菌活性。一項評價頭孢吡肟-他尼硼巴坦在復雜性尿路感染的治療療效的III期RCT臨床研究中，有2例患者感染病原分別為產NDM-1酶的CRKP和產NDM-1的粘質沙雷菌，在療效判定訪視時均獲得了臨床應答和微生物學應答。由于臨床數據有限，且體外敏感率數據低于氨曲南-阿維巴坦，其用于治療產MBL的CRE仍需更多的臨床數據支持。

產金屬酶的耐藥菌治療方案有限，除新型酶抑制劑復方制劑以外，不同地區產金屬酶的CRE對頭孢德羅體外敏感率差異顯著（59.4%-97.7%）。兩項臨床III期RCT（CREDIBLE-CR研究和APEKS-NP研究）的研究結果顯示，頭孢德羅對產MBL革蘭陰性菌感染顯示出良好療效，臨床治愈率為70.8%（17/24）、微生物清除率為58.3%（14/24）、28天全因死亡率為12.5%（3/24），均優于最佳可用療法及高劑量美羅培南對照組（分別為40.0% [4/10]、30.0% [3/10]和50.0% [5/10]）。

臨床問題7：治療CRAB感染首選何種治療方案？

推薦意見7：治療CRAB感染，首選含舒巴坦制劑的聯合治療方案，包括舒巴坦-度洛巴坦聯合碳青霉烯酶烯類藥物（可選亞胺培南-西司他丁、美羅培南），大劑量舒巴坦（每日9g舒巴坦，可選頭孢哌酮-舒巴坦、氨芐西林-舒巴坦以及單劑型舒巴坦）聯合至少一種對鮑曼不動桿菌具有抗菌活性的藥物，可作為聯合用藥的藥物包括多黏菌素、新型四環素類抗菌藥物（米諾環素、替加環素、依拉環素）、鐵載體頭孢菌素頭孢德羅等。（證據分級1b，推薦強度A）

證據總結：
一項大型體外研究收集了2016~2021年來自亞太地區、歐洲、拉丁美洲、中東及北美共33個國家的5032株鮑曼-醋酸鈣不動桿菌復合體（Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex，ABC）臨床分離株，體外藥敏結果顯示，聯合度洛巴坦后，舒巴坦對ABC菌株的MIC??和MIC??可分別降低8倍（從8μg/mL降低至1μg/mL）和32倍（從64μg/mL降低至2μg/mL）；2488株CRAB菌株中有96.9%在體外表現出對舒巴坦-度洛巴坦敏感。2023年一項全球多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗ATTACK研究評估了舒巴坦-度洛巴坦對比多黏菌素在治療CRAB感染等嚴重感染中的療效與安全性，所有受試者均使用了亞胺培南-西司他丁聯合用藥，療程7~14天。研究結果表明舒巴坦-度洛巴坦組28天全因死亡率非劣效于多黏菌素組（19.0% 比32.3%），臨床治愈率（62% vs 40%）和微生物學清除率（68% vs 42%）均顯著高于多黏菌素組，腎毒性發生率則顯著低于多黏菌素組（13% vs 38%）。體外研究顯示，舒巴坦-度洛巴坦與亞胺培南-西司他丁聯合使用能使舒巴坦-度洛巴坦的MIC降低1~2倍。二者的協同機制可能是對PBP的互補結合，亞胺培南快速結合PBP2，而舒巴坦優先結合PBP3和PBP1，度洛巴坦能夠同時保護舒巴坦和亞胺培南避免被碳青霉烯酶水解；時間-殺菌曲線也顯示舒巴坦-度洛巴坦與亞胺培南在體外表現出協同殺菌作用。目前尚缺乏臨床研究對比舒巴坦-度洛巴坦單藥與聯合碳青霉烯類藥物之間對于CRAB感染的療效，基于現有的體外數據，建議舒巴坦-度洛巴坦聯合碳青霉烯酶烯類藥物（可選亞胺培南-西司他丁、美羅培南）作為CRAB感染的首選治療方案。此外，在使用舒巴坦-度洛巴坦聯合治療院內獲得性肺炎/呼吸機相關肺炎、血流感染、中樞神經系統感染的數篇病例報告中，含舒巴坦-度洛巴坦的其他聯合治療方案（聯合用藥包括美羅培南、替加環素、頭孢德羅等）也表現出了起效快、病原清除快、治療效果佳的優勢。舒巴坦-度洛巴坦治療腦膜炎的動物試驗數據不足，氨芐西林-舒巴坦的研究數據表明舒巴坦的腦脊液穿透率約11%~34%，而度洛巴坦與阿維巴坦具有結構上的高度相似性，可以合理推定其在腦脊液中的穿透性。目前已有兩例使用含舒巴坦-度洛巴坦的聯合方案成功治療CRAB腦膜炎的病例報道，其中一名成人CRAB腦膜炎患者在使用舒巴坦-度洛巴坦的第7天（腦脊液指標已正常后）檢測了血漿和腦脊液樣本中的藥物濃度，結果表明舒巴坦的腦脊液穿透率約為10%~37%，度洛巴坦約為9%~26%。這些數據顯示出舒巴坦-度洛巴坦在治療CRAB中樞神經系統感染中的潛力。

CRAB具有多種耐藥機制，在一項全球多中心的調查結果中，91%的CRAB菌株攜帶碳青霉烯酶基因，其中blaOXA-23占88%，然而極少比例的CRAB因產金屬酶給臨床治療帶來了更大的困難。一項針對全球47個國家313株CRAB菌株的分子流行病學研究顯示，MBL基因的檢出率為2.2%（7株），大部分產MBL的CRAB菌株分離自亞洲和非洲。由于度洛巴坦不能抑制MBL，金屬酶也是CRAB對舒巴坦-度洛巴坦產生耐藥的主要機制之一。對于這類CRAB感染，頭孢德羅、新型四環素類藥物（米諾環素/替加環素/依拉環素）、多黏菌素等藥物為基礎的聯合治療是可選擇的治療方案。

臨床問題8：治療DTR-PA感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑有哪些？

推薦意見8：治療DTR-PA感染，可選擇的新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑包括頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦；治療產金屬酶的DTR-PA感染可選擇頭孢德羅。（證據分級3b，推薦強度B）

證據總結：
銅綠假單胞菌的耐藥機制復雜，常是由包括碳青霉烯酶在內的多種耐藥機制共同作用的結果，例如外膜孔蛋白（特別是OprD）的缺失或突變、外排泵（如MexAB-OprM）的上調、AmpCβ-內酰胺酶的過表達以及生物膜形成等。在一項前瞻性隊列研究（POP研究）中，對來自10個國家的972株CRPA分離株進行分析，其中22%（211/972）檢測到碳青霉烯酶基因；在ERACE-PA全球監測計劃中，對807株CRPA菌株進行了檢測，發現33%產碳青霉烯酶。頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦、亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦是對耐藥銅綠假單胞菌臨床分離株具有較強活性的新型酶抑制劑復方制劑。美國監測數據匯總顯示，這三種藥物對碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的敏感率分別約為90%、85%和86%。這些新型酶抑制劑復方制劑對于DTR-PA的敏感性差異主要源于β-內酰胺酶不同的流行情況，例如，頭孢洛生-他唑巴坦對產KPC酶的銅綠假單胞菌無活性，因此在KPC酶流行的地區（如拉丁美洲、中國）其敏感率會下降。頭孢他啶-阿維巴坦對產GES酶的銅綠假單胞菌具有較高的活性，但亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦對GES酶效果較差，因此在GES酶流行地區（如西班牙），頭孢他啶-阿維巴坦的敏感率可能高于其他新型酶抑制劑復方制劑。由于頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦均對產金屬酶（如NDM、VIM）的銅綠假單胞菌無效，在金屬酶流行的地區（如拉丁美洲、中東），這些藥物的敏感比例均會下降。若耐藥銅綠假單胞菌分離株對頭孢洛生-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦和亞胺培南西司他丁-瑞來巴坦均耐藥，需考慮產MBL的可能。因此，針對耐藥銅綠假單胞菌感染，應獲取這三種新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑的藥敏結果以指導治療決策。

此外，新型鐵載體類頭孢菌素頭孢德羅對碳青霉烯類不敏感銅綠假單胞菌的敏感率可高達90%以上，且對產MBL的銅綠假單胞菌仍有效。關于使用頭孢德羅治療產MBL銅綠假單胞菌感染的臨床數據有限，在CREDIBLE-CR與APEKS-NP兩項III期隨機對照研究中，病原為銅綠假單胞菌的病例共11例（CREDIBLE-CR研究：7例；APEKS-NP研究：4例），其中頭孢德羅組共6例、對照組共5例。兩項研究未單獨分析產MBL銅綠

06

耐藥菌感控

不同國家和地區基于循證證據制定了多部耐藥菌感染防控指南和共識，側重點各有不同，但一致推薦的措施包括：手衛生、環境清潔消毒、接觸隔離、針對性的主動監測以及抗菌藥物合理應用與管理，采取任何單一措施降低CRO感染/定植率的效果均非常有限。因此，推薦采取多模式干預措施，有望達到CRO感染最大的防控效果。

此外，人員規范化專業培訓對這些措施的有效落實至關重要，推薦對所有醫生、護理人員、醫技人員、保潔人員和陪護人員進行培訓和宣教。其中保潔和陪護等第三方管理人員缺乏醫學和公共衛生教育背景，是CRO感染防控的重點管理對象，應根據其文化水平分別進行強化培訓和宣教。

參考文獻：

國家傳染病醫學中心，武漢大學醫院管理研究所，中華醫學會感染病學分會. 新型β-內酰胺酶抑制劑復方制劑臨床應用專家共識. 中華傳染病雜志，2026，44: E01-E49.

來源：《臨床用藥評價》