《Nature》子刊 | 靶向聯合免疫±化療：ALTER-L043試驗探索可切除NSCLC圍手術期治療新策略

編者按

對于可切除的非小細胞肺癌（NSCLC）患者，圍手術期免疫治療聯合化療已成為新的治療標準，但最佳聯合策略仍不明確，且部分患者無法耐受化療或希望避免化療毒性。

近期國際權威期刊《Nature》子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表了ALTER-L043的II期臨床試驗結果。該研究聚焦于可切除NSCLC人群，評估了PD-1抑制劑派安普利單抗聯合多靶點抗血管生成藥物安羅替尼，在聯合或不聯合新輔助化療的圍手術期治療中的療效與安全性。該研究為可切除NSCLC患者提供了去化療的潛在治療選擇，并探索了抗血管生成藥物增強免疫治療療效的新策略。

非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，占所有肺癌的80%至85%。對于早期患者，手術切除仍是根治的主要手段，但術后復發率高達30%至77%，5年生存率不足50%。近年來，圍手術期免疫治療聯合化療顯著改善了患者預后，但臨床中仍面臨兩大挑戰：一是部分患者因合并癥、體力狀況差等原因無法耐受化療；二是化療的毒性可能影響后續手術耐受性。此外，現有方案中免疫治療與化療的協同機制有限，探索免疫聯合抗血管生成的無化療方案成為重要研究方向。

安羅替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有獨特的腫瘤微環境調節作用：可促進腫瘤血管正常化、增強免疫細胞浸潤、降低細胞外基質硬度，從而改善免疫治療藥物的腫瘤滲透和分布。臨床前研究表明，安羅替尼與PD-1抑制劑聯合可產生協同抗腫瘤效應。基于此，研究者開展了ALTER-L043試驗，旨在評估派安普利單抗聯合安羅替尼聯合或不聯合化療作為圍手術期治療方案的有效性和安全性，并探索無化療方案的可行性。

本研究是一項開放標簽、多中心、隨機、II期臨床試驗，共納入90例可切除的IIB至IIIB期NSCLC患者，排除EGFR、ALK或ROS1陽性者。患者中位年齡58至66歲，超過75%為鱗癌，更貼近中國NSCLC人群特征。患者按1：1：1隨機分配至三個實驗組：三聯方案組接受派安普利單抗+安羅替尼+化療，雙聯方案組接受派安普利單抗+化療，無化療方案組接受派安普利單抗+安羅替尼。具體方案為術前接受3至4個周期的新輔助治療，行根治性手術切除，術后接受匹配的輔助治療，其中安羅替尼持續至疾病進展，派安普利單抗最長使用1年。研究的主要終點為主要病理緩解率（MPR），次要終點包括病理完全緩解率（pCR）、客觀緩解率（ORR）、無事件生存期（EFS）、總生存期（OS）和安全性。

· 研究結果與結論 ·

在數據截止時（中位隨訪14個月），研究結果顯示：

主要病理緩解率：在三組接受手術的患者中，三聯組的MPR率最高，達到 76.0%，而免疫+化療組為57.7%，免疫+靶向組為52.4%。盡管三聯組的MPR在數值上優于其他兩組，但與免疫+化療組相比，差異未達到統計學顯著性（18.3%的差異，P=0.166）。

病理完全緩解率：三聯組和免疫+化療組的pCR率相當，分別為 52.0% 和 50.0%，均高于免疫+靶向組的38.1%。這表明，實現腫瘤的徹底清除可能更依賴于化療的直接細胞殺傷作用。

手術可行性：三聯組和免疫+化療組的手術率均超過89%，而免疫+靶向組的手術率稍低（70.0%）。這說明在化療基礎上加入安羅替尼，并未增加手術難度或影響手術可行性。

生存獲益趨勢：在12個月EFS率方面，三聯組（94.1%）和免疫+化療組（89.3%）均優于免疫+靶向組（73.6%）。值得注意的是，免疫+靶向組雖然在短期療效上稍遜，但其24個月EFS率（73.6%）似乎比免疫+化療組（53.6%）保持得更好，提示安羅替尼可能通過重塑腫瘤微環境帶來更持久的免疫記憶效應。當然，這僅是初步觀察，需要更長時間的隨訪來驗證。

安全性：三組的≥3級治療相關不良事件發生率相似（20%-30%），與既往報道的免疫聯合化療方案的安全性一致。在化療基礎上加入安羅替尼并未顯著增加嚴重不良事件或導致更高的治療中止率。

總的來說，在可切除NSCLC患者中，圍手術期派安普利單抗+安羅替尼+化療較免疫+化療顯示出更高的主要病理緩解率，且未增加手術風險或嚴重影響安全性；而派安普利單抗+安羅替尼的無化療方案亦顯示出良好的病理緩解和可控的安全性，為不適合化療的患者提供了潛在選擇。盡管本研究為II期探索性試驗，樣本量有限，但為免疫聯合抗血管生成的圍手術期策略提供了重要概念驗證。該研究為優化可切除NSCLC的圍手術期治療、開發去化療方案提供了新的思路和臨床證據。

參考資料：Wang M, Liu W, Guo H, et al. Perioperative penpulimab-based combination therapy in patients with resectable non-small cell lung cancer (ALTER-L043): an open-label, multicenter, randomized, phase II trial. Signal Transduct Target Ther. 2026;11(1):21. Published 2026 Jan 16. doi:10.1038/s41392-025-02544-w

編輯：momo

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