【重磅綜述】徐瑞華院士團隊提出消化道腫瘤免疫治療“三層次框架”，系統勾勒臨床優化路徑

導讀

2026年2月20日，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華院士團隊在國際期刊 Immunity & Inflammation 上發表了題為"Optimizing immunotherapy for gastrointestinal tract cancers: clinical progress and perspectives"的綜述文章。該文系統梳理了消化道腫瘤免疫治療領域的最新關鍵臨床證據，并基于腫瘤內在免疫生物學異質性，首次系統提出指導臨床決策的“三層次框架”。

該框架將消化道腫瘤依據其對免疫治療的敏感性分為三類：高免疫原性（如dMMR/MSI-H）、中度免疫原性（如多數胃食管癌）和低免疫原性/免疫抑制型（如pMMR/MSS結直腸癌），并針對每一層次闡述了差異化的治療策略優化路徑——從以免疫治療為核心的“去化療”甚至“去手術”探索，到化療-免疫協同方案的精細化組合，再到基于耐藥機制的合理化多靶點聯合。文章還前瞻性討論了雙特異性抗體、ADC、CAR-T等新型免疫治療 modalities 的進展，并對未來整合多組學、動態生物標志物與人工智能的精準免疫治療方向作出展望。

值此綜述發布之際，腫瘤醫學論壇梳理其核心框架與關鍵證據，以期為廣大讀者呈現消化腫瘤免疫治療的前沿圖景。

[摘要]
免疫檢查點抑制劑（ICI）已革新消化道腫瘤的治療格局，但其療效在不同瘤種及患者間存在顯著異質性。本文系統回顧了消化道腫瘤免疫治療的關鍵臨床證據，并基于腫瘤內在的免疫生物學特性，提出了指導治療優化的“三層次框架”。該框架將消化道腫瘤分為高免疫原性、中度免疫原性和低免疫原性/免疫抑制型三類，并針對每一層次闡述了不同的治療策略：在高免疫原性腫瘤中探索以免疫治療為核心的“去化療”甚至“去手術”策略；在中度免疫原性的胃食管癌中優化化療與免疫的協同方案；在低免疫原性的實體瘤（如pMMR/MSS結直腸癌）中，則倡導從經驗性聯合轉向基于耐藥機制的合理化組合設計。文章還探討了超越傳統ICI的新一代免疫治療 modalities（如雙特異性抗體、ADC、CAR-T），并展望了整合多組學與動態生物標志物以推動精準免疫治療的未來方向。

關鍵詞：消化道腫瘤，免疫治療，免疫檢查點抑制劑，聯合治療，生物標志物

1. 引言

以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療已顯著改變消化道腫瘤的治療實踐。然而，除高度微衛星不穩定（MSI-H）的腫瘤外，PD-1單藥在多數消化道腫瘤中的客觀緩解率（ORR）有限，尤其在占轉移性結直腸癌（mCRC）95%的微衛星穩定（MSS）型中，療效微乎其微。這種療效差異源于腫瘤內在免疫原性和腫瘤微環境（TME）的異質性。

2. 消化道腫瘤免疫治療的“三層次框架”

為系統性地指導治療優化，本文提出了一個基于免疫治療敏感性的“三層次框架”（圖1）：

• Stratum 1（高免疫原性/免疫激活型）：以dMMR/MSI-H腫瘤為代表，特征為高TMB、高新抗原負荷、TME中富含預激活/部分耗竭的CD8+ T細胞。其對ICI高度敏感，治療目標是發展以免疫治療為核心的“去化療”甚至“去手術”策略，追求長期生存和器官保留。

• Stratum 2（中度免疫原性/免疫調節型）：以多數胃癌和食管癌為代表。TME呈混合性，同時存在效應T細胞和免疫抑制細胞。對單純ICI呈中度反應，治療基石是免疫治療聯合標準化療。化療可通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD）等機制與免疫治療產生協同。

• Stratum 3（低免疫原性/免疫抑制型）：以pMMR/MSS結直腸癌為典型，TME呈“冷”或免疫抑制狀態，存在多重免疫逃逸機制。其對當前免疫治療普遍耐藥，亟需基于耐藥機制的合理化組合策略。

• dMMR/MSI-H mCRC：KEYNOTE-177研究確立了帕博利珠單抗在一線治療中的地位，但約30%的患者存在原發性耐藥。CheckMate 8HW研究顯示，納武利尤單抗聯合伊匹木單抗（雙免）相比單藥或化療，能顯著降低疾病進展風險（HR, 0.21），進一步提升了療效。這引發了關于高腫瘤負荷患者是否需短期化療誘導后再行免疫治療的思考，以期平衡早期進展風險與長期獲益。

• dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌（LARC）：新輔助PD-1單藥（如dostarlimab）治療的臨床完全緩解（cCR）率可達75%-100%，使大部分患者免于手術，進入“等待觀察”流程。但關鍵問題在于cCR與病理學完全緩解（pCR）的吻合度，以及循環腫瘤DNA（ctDNA）在監測微小殘留病灶（MRD）中的作用。未來需探索對響應者進行“降級治療”，而對ctDNA持續陽性者進行“升級治療”。

• dMMR/MSI-H局部晚期結腸癌：新輔助治療（NICHE系列研究）證實雙免療法可獲得高達60-68%的pCR率，并在NICHE-2研究中實現100%的3年無病生存率（DFS）。相比之下，輔助治療（ATOMIC研究）中，在FOLFOX化療后加用一年阿替利珠單抗，也將III期dMMR結腸癌的3年DFS率從76.6%提升至86.4%（HR, 0.50）。新輔助與輔助策略孰優，需權衡免疫激活的強度與術前分期的準確性。WINDOW研究探索了ctDNA指導下的“等待觀察”策略，為結腸癌的器官保留提供了新思路。

• 化療方案的優化：不同化療骨架的免疫調節能力各異。在晚期食管鱗癌（aESCC）中，采用紫杉醇+順鉑（TP）方案的JUPITER-06和ESCORT-1st研究取得了極高的ORR（>70%），提示紫杉醇可能因其更強的誘導ICD能力而與免疫治療產生更優協同。在晚期胃/胃食管交界處腺癌（aGEAC）中，基于奧沙利鉑的方案相比順鉑方案，在聯合免疫治療時顯示出更好的療效趨勢。

• PD-L1表達的預測價值：在aESCC中，PD-L1低表達患者能否從化療-免疫中獲益尚存爭議。JUPITER-06研究顯示，無論PD-L1表達水平，TP聯合特瑞普利單抗均能帶來生存獲益，這促成了歐洲藥品管理局（EMA）對該方案的批準。而在aGEAC中，各大指南均將化療-免疫的推薦限定于PD-L1 CPS≥1的患者。

• 超越PD-L1的生物標志物：綜合多組學數據的分類器展現出巨大潛力。JUPITER-06研究提出的食管癌基因組免疫分型（EGIC）和CheckMate 649研究的GEAC分子亞型分析，均成功區分了從化療-免疫中獲益程度不同的亞群。未來，基于人工智能整合多模態數據（基因組、轉錄組、影像組、ctDNA等）的復合生物標志物是實現精準分層的方向。

• 超越化療的新型聯合方案：探索方向包括雙免聯合（如PD-1/CTLA-4、PD-1/TIGIT）、免疫聯合抗血管生成藥物（如LEAP系列研究）、免疫聯合抗PD-L1/TGF-β雙抗、免疫聯合ADC藥物（如CLDN18.2-ADC）等。部分III期研究（如LEAP-014、LEAP-015）未達主要終點，提示聯合策略需更加精準和理性。

• 從失敗中學習：針對pMMR/MSS mCRC的多個III期研究（如IMblaze370、LEAP-017、KEYFORM-007）接連失敗，提示針對單一耐藥機制的聯合（如MEKi、TKI、LAG-3i）不足以克服此類腫瘤中多重、深度的免疫抑制。

• 策略一：針對特定驅動基因的精準組合。針對BRAF V600E突變型MSS mCRC，在EGFR/BRAF靶向治療基礎上加用PD-1抑制劑，ORR可從20%提升至50%，提示靶向治療可逆轉免疫耐藥。

• 策略二：基于藥物活性的“反應指導”策略。如TRAP研究所示，先用抗血管生成TKI單藥治療一周期，篩選出有療效信號（疾病控制）的患者（約占43%），再繼續TKI聯合PD-1抑制劑，獲得長達11.5個月的中位PFS。此策略能有效富集對TKI免疫調節作用敏感的人群。

• 策略三：高階、無重疊機制的合理化三聯方案。CAPability-01研究顯示，針對MSS mCRC，PD-1抑制劑聯合組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）和抗血管生成藥物（VEGF單抗）的三聯方案，其ORR（44.0%）和PFS（7.3個月）均顯著優于不含抗血管生成藥物的兩聯方案。其機制在于HDACi激活T細胞的同時會上調VEGF-A，導致血管異常，而抗血管藥物則能抵消此副作用，促進T細胞浸潤。

• 應對肝轉移這一特殊挑戰：肝轉移因其獨特的免疫抑制微環境，是免疫治療耐藥的重要標志。STELLAR-303研究表明，靶向TAM激酶等多靶點的抑制劑zanzalintinib聯合阿替利珠單抗，在pMMR/MSS mCRC中，無論患者有無肝轉移，均能帶來一致的生存獲益（OS HR分別為0.78和0.77），顯示出靶向肝轉移微環境的潛力。

• 圍手術期的探索：在pMMR/MSS LARC中，新輔助放化療聯合ICI已顯示出令人鼓舞的pCR率提升（27.4%-62.5%），提示放療可有效“加熱”冷腫瘤。

• 雙特異性T細胞銜接器（BiTEs）：如靶向CEA的cibisatamab，可將T細胞直接募集至腫瘤細胞，在MSS結直腸癌中顯示出早期臨床活性。

• 抗體藥物偶聯物（ADCs）：除了在HER2陽性胃癌中的成功，ADC與ICI的聯合顯示出巨大潛力。例如，CLDN18.2-ADC聯合PD-1抑制劑和化療，在CPS陰性aGEAC中取得了85%的ORR。

• CAR-T細胞療法：靶向CLDN18.2的CAR-T細胞（satri-cel）在經多線治療的aGEAC患者中，相比醫生選擇的治療方案，顯著改善了PFS（HR, 0.37），即使在既往PD-1治療失敗的患者中亦有效，驗證了細胞療法在實體瘤中的價值。

消化道腫瘤免疫治療正朝著精細化、精準化的方向發展。“三層次框架”為臨床研究和實踐提供了一個基于生物學異質性的宏觀指導。未來的突破將依賴于：

1. 精準分層：整合多組學與人工智能，構建超越單一標志物的復合預測模型，并引入ctDNA等動態生物標志物進行實時監測。

2. 理性組合：在深入理解耐藥機制的基礎上，設計能夠同時靶向多重、非重疊免疫缺陷的高階組合療法。

3. 新modality整合：積極將BiTEs、ADCs、CAR-T等新型療法融入現有治療體系，為攻克難治性腫瘤提供全新武器。最終，通過系統化、個性化的多模式免疫治療，使更廣泛的消化道腫瘤患者獲得持久獲益。

專家簡介

徐瑞華

中國工程院院士，中國醫學科學院學術咨詢委員會學部委員，中山大學腫瘤防治中心主任、醫院院長、研究所所長，華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任。以最后通訊作者在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Medicine（5）、Lancet Oncology（2）、Cancer Cell（4）、Annals of Oncology(2)等發表210余篇論文，成果被寫入85部國內外指南共識，連續3年入選科睿唯安全球高被引科學家。以第一完成人獲得國家科技進步二等獎2項，獲全國創新爭先獎、何梁何利基金科學與技術獎、談家楨臨床醫學獎、吳階平醫學創新獎以及CSCO年度成就獎等。主要研究方向聚焦消化腫瘤免疫治療。

王梓賢

中山大學腫瘤防治中心內科副主任醫師、科秘書。入選中國科協“青年人才托舉工程”，廣東省自然科學基金杰出青年基金獲得者。主要研究方向為消化道腫瘤化療-免疫聯合治療新策略。

原文鏈接：
https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-026-00025-5

參考資料：

編輯：一修

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