Nature重磅 | 基于1.1萬人社區隊列的AD病理全景圖譜：血漿p-Tau217揭示疾病真實流行率

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AD病理流行率被重新定義。

來源期刊：

Nature

原文標題：Prevalence of Alzheimer’s disease pathology in the community

隨著靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體（如Lecanemab和Donanemab）獲批用于阿爾茨海默病（AD）的疾病修飾治療（DMT），精準識別AD神經病理改變（AD neuropathological changes, ADNCs）已成為臨床實踐的關鍵[1]。然而，既往關于AD病理流行率的數據多來自富集了認知障礙患者的臨床隊列或小樣本研究，缺乏能夠代表廣泛社區人群的大樣本數據。

2026年2月，挪威Stavanger大學醫院Dag Aarsland團隊在

Nature

這是迄今為止最大規模的關于AD病理的社區人群研究。其結果修正了既往基于Meta分析的流行病學估算，為評估全球AD疾病負擔和DMT適用人群提供了更為精確的依據。

圖1 研究發布截圖

1. 研究設計與方法學特征

▌1.1 研究隊列

研究納入了HUNT研究（Tr?ndelag Health Study）的兩個子隊列：

• HUNT3子集：納入2537名年齡在58~69.9歲之間的參與者。

• HUNT4 70+子集：納入8949名年齡在70歲及以上的參與者。

• 總樣本量：共計11486人。其中，70歲以上人群接受了標準化的臨床認知評估（診斷分類為：認知未受損、輕度認知障礙MCI、癡呆）。

▌1.2 生物標志物與截斷值設定

研究采用血漿p-Tau217（ALZpath p-Tau 217 Advantage PLUS, Quanterix）作為ADNC的替代標志物。依據“全球阿爾茨海默病CEO倡議”（Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease）的建議，研究采用了雙截斷值（Two cut-off）策略：

• 排除截斷值（<0.40 pg/ml）：具有95%的靈敏度，用于排除AD病理（Rule-out）。

• 確診截斷值（≥0.63 pg/ml）：具有95%的特異度，用于確認AD病理（Rule-in）。

• 中間區（Intermediate Zone）：介于0.40至0.63pg/ml之間的數值，視為結果不確定（需進一步確證）。

2. 核心研究結果

▌2.1 ADNC在不同年齡層的流行率

數據顯示，ADNC（定義為p-Tau217≥0.63pg/ml）的患病率隨年齡增長呈顯著上升趨勢：

• 58~69.9歲組：患病率低于8%。

• 70歲以上總體：加權患病率為33.4%。

• 90歲以上組：患病率高達65.2%（95% CI: 60.3~68.9%）。

• 中間區比例：依年齡不同，約13.5%~27.6%的參與者處于中間區，這部分人群的病理狀態尚需進一步明確（如通過CSF或PET）。

▌2.2 AD連續譜（AD Continuum）的構成

在70歲及以上的老年人群中，研究者描繪了AD臨床連續譜的具體分布比例：

• 前驅期AD（Prodromal AD）：占總人群的10.4%（MCI且病理陽性）。

• AD癡呆（AD Dementia）：占總人群的9.8%（癡呆且病理陽性）。

▌2.3 臨床診斷與病理的一致性分析

研究揭示了臨床表型與生物標志物特征之間的非完全重疊關系。在70歲以上人群中：

• 癡呆患者：僅60%（95% CI: 57.0~62.8%）為確定的ADNC陽性（即AD癡呆）；值得注意的是，有19.4%的癡呆患者p-Tau217低于排除截斷值（<0.40pg/ml），提示其癡呆病因并非AD。

• MCI患者：32.6%為ADNC陽性，而41%為ADNC陰性（已排除AD病理）。

• 認知未受損者（CU）：23.5%檢出ADNC陽性，即存在隱匿的病理改變。

▌2.4 與既往Meta分析數據的對比

本研究結果與Gustavsson等[3]人（2023）發表的綜述數據存在顯著差異，突顯了社區隊列與臨床隊列的不同：

• AD癡呆患病率（高齡組）：本研究顯示85~89歲人群AD癡呆患病率為25.2%，顯著高于綜述報道的7.1%。

• 臨床前AD患病率（低齡組）：本研究顯示70~74歲人群臨床前AD患病率約為7.6%~7.9%，遠低于綜述報道的22%左右。

• 解釋：作者認為，既往綜述納入的隊列可能過度招募了具有AD高危因素的認知正常者（導致低齡組臨床前AD高估），同時招募的高齡癡呆患者不足（導致高齡組AD癡呆低估）。

3. 臨床轉化意義與影響因素

▌3.1 疾病修飾治療（DMT）適用人群估算

基于當前的DMT藥物（如Lecanemab/Donanemab）適用標準（MCI或輕度癡呆，且證實存在AD病理），并考慮相關禁忌癥，研究模型顯示：在70歲及以上的人群中，約11%（加權估計值為11.1%）符合接受DMT治療的資格。具體篩選流程顯示，在8949名70歲以上參與者中，最終有909人（10.2%）符合DMT資格。

▌3.2 影響p-Tau217水平及ADNC流行率的相關因素

• APOE基因型：存在顯著的劑量效應。攜帶2個ε4等位基因者的ADNC流行率為64.6%，攜帶1個者為46.4%，而不攜帶者僅為27.1%。

• 受教育程度：低受教育程度（小學教育）與更高的ADNC流行率相關，且這種差異隨年齡增長而擴大，支持認知儲備理論。

• 腎功能（eGFR）：研究發現eGFR與血漿p-Tau217呈負相關。分段回歸分析顯示，當eGFR低于51ml/min/1.73m2時，eGFR每下降一個單位，p-Tau217濃度顯著上升。

注：即便在調整了eGFR后，ADNC與認知狀態的關聯依然穩健，但在臨床解讀腎功能不全患者的血漿結果時需謹慎。

• 共病因素：在調整了年齡、性別、APOE基因型及腎功能后，心血管疾病、糖尿病、癌癥等軀體共病與ADNC無顯著關聯。

▌3.3 性別差異

在80~89歲年齡段，男性ADNC的估計流行率略高于女性，這主要歸因于男性中早期AD（臨床前和前驅期）的比例較高。但在各年齡段中，AD癡呆的流行率未見顯著性別差異。這一發現不支持既往部分研究關于女性ADNC患病率更高的結論。

4. 研究局限性

• 種族單一性：研究人群主要為挪威白人（非白人比例<5%），結論推廣至其他種族需謹慎。

• 中間區結果：本研究采用雙截斷值法，導致約13.5~27.6%的樣本落入中間區，未被明確歸類。在理想的臨床情境中，這部分人群需要進一步進行腦脊液或PET檢查確認。

• 橫斷面設計：研究無法直接反映個體病理隨時間的縱向變化。

5. 結論

本研究證實，在社區人群中，AD神經病理改變的流行率隨年齡急劇增加。研究數據表明，與既往認知相比，高齡老年人中的AD癡呆負擔更重，而低齡老年人中的臨床前AD比例較低。對于70歲以上人群，約11%可能符合當前DMT藥物的治療標準。

參考文獻：

[1]Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurol. 2024;81(3):255-263.

[2]Aarsland D, Sunde AL, Tovar-Rios DA, et al. Prevalence of Alzheimer's disease pathology in the community. Nature. 2026;650(8100):182-186.

[3]Gustavsson A, Norton N, Fast T, et al. Global estimates on the number of persons across the Alzheimer's disease continuum. Alzheimers Dement. 2023;19(2):658-670.

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