努力尋找藥物合成的最優解

人物小傳

馬大為在做實驗。中國科學院上海有機化學研究所供圖

馬大為，1963年生，河南社旗人，中國科學院院士、中國科學院上海有機化學研究所研究員。主要從事復雜天然產物全合成及構效關系、有機合成方法學和其在合成生物活性分子中的應用等研究。他改進的烏爾曼反應，解決了碳—雜原子鍵構建的科學難題，成果廣泛應用于新藥研發和新材料研制。曾獲國家自然科學獎二等獎、第三屆全國創新爭先獎、上海市科技功臣獎等。

在中國科學院上海有機化學研究所（以下簡稱“有機所”），提到馬大為，很多人豎起大拇指，他的研究被一些國際同行評價為“現代藥物發現最常用的方法之一”。面對同行的稱贊，馬大為說：“沒做什么，我就是個普通的科研人員。”

“不能輕言放棄，要始終有尋找難題答案的勇氣”

直到今天，馬大為還記得自己在有機所讀研究生時，導師陸熙炎教授說過的話：“年輕人要勇敢地跳出舒適區，探索無人區，在交叉學科的研究中找到真問題。”

1989年，馬大為從有機所博士畢業，獲得公派留學機會。所里一位老師建議馬大為調整研究方向，于是他做出一個“大膽”的決定：轉向當時國內尚屬空白的領域——有機化學與生命科學交叉的藥物合成研究。

1994年，結束在國外博士后的研究，馬大為選擇回到有機所工作。“國家需要，就是我努力的方向。”馬大為回憶，當時所里從事藥物合成研究的科研人員青黃不接，連間像樣的實驗室都沒有，他就從找研究經費、搭實驗室開始，開展藥物合成研究。

在實驗室的時間過得很快，馬大為專注進行抗腫瘤藥物合成實驗，每天不斷重復實驗過程。1998年夏天，他在合成蛋白激酶抑制劑的實驗中意外發現一類氨基酸分子，可以提高烏爾曼反應的效率。

烏爾曼反應由德國科學家在1901年發現，該反應將當量銅作為催化劑，能構建出化學和制藥工程中需要的碳碳和碳雜鍵的偶聯反應。但苛刻的反應條件，使得適用這一反應的化合物很少。1995年，美國科學家又發現了鈀催化方法，雖然在醫藥與農藥分子的合成上得到了廣泛應用，但是鈀金屬價格昂貴，成本較高。

“新發現的氨基酸分子用作催化劑，可以顯著提升碳碳和碳雜鍵的偶聯反應效率。”馬大為說。這個突破性成果攻克了有機化學領域的一個難題，讓年輕的馬大為憑借此項研究在學術界嶄露頭角。

馬大為說：“科學探索，是有目標的堅持與偶然發現相結合的過程。”成功的背后是長期的堅持，為了探尋比氨基酸分子催化效率更高的配體，馬大為又努力了10年。直至2015年，他的團隊找到了草酰二胺配體，首次實現了芳基氯化物的高效碳雜鍵偶聯反應，這一成果被稱為“烏爾曼—馬”反應，如今已被廣泛應用于新藥研發和新材料創制。

如今，馬大為還在執著尋找下一代“更高效更便宜”的配體，“哪怕再尋找10年，也許這輩子都不一定能找到，但不能輕言放棄，要始終有尋找難題答案的勇氣。”他說。

“每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，讓患者買到更便宜的藥”

除了開展催化偶聯反應研究，馬大為還將很多時間投入到天然產物（即天然存在的化學成分）全合成和藥物化學研究中。有機所所長胡金波說：“從有機合成方法學，到萜類和生物堿類天然產物全合成，再到特殊靶點和細胞凋亡過程的小分子調節劑發現，馬院士都廣泛涉獵。”

天然產物的合成路線很多，但殊途同歸，比拼的就是誰的路線最短最省錢。抗癌藥曲貝替定由于結構復雜，常規的合成路線需要40多個步驟，被稱為世界上最難合成的抗癌藥物分子之一，因此價格昂貴。

藥物創新是一個不停試錯的過程。“要做好10年才出成果，甚至做了七八年結果失敗了，一切歸零的準備。”馬大為說。但他不畏艱難，所思所想皆是如何為患者找到便宜的好藥：“要努力尋找藥物合成的最優解。我們每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，讓患者買到更便宜的藥。”

經過多年努力，馬大為團隊為曲貝替定找到了一種迄今為止最簡便的合成路線。“我們的新路線僅需要26個步驟，比原路線縮短了1/3。”這一研究成果成功投入生產，中國也因此成為曲貝替定原料藥的全球最大供應商，惠及全球數萬名患者。

40多年的科研工作中，馬大為完成了超過70種復雜活性天然產物的高效全合成，其中近半是首次全合成，為我國合成化學的發展作出了重要貢獻。

每次工藝改進成功后，馬大為都要學生們計算精簡了多少步驟、節約了多少成本，能為患者省下多少錢。正是這種將科學理想與社會責任緊密結合的情懷，影響了越來越多年輕人。

“研究真問題，值得持之以恒地投入”

采訪時記者發現，馬大為走路很快，似乎總想著能多節約一點時間。正是在這種快節奏狀態的帶動下，生命有機化學國家重點實驗室取得多項研究成果，已成為國際知名的有機合成研究中心，培養了近百名研究生和博士后，其中20余人已在國內外知名高校擔任教授。

有機所研究員丁克說，2006年回國后，他一度無法確定科研方向，有些迷茫。但在馬大為的引導和啟發下，他找到了自己的研究方向，專注于蛋白激酶研究，直到今天。“我的辦公室就在馬老師辦公室隔壁，他的房門一直開著，不管是誰在工作中遇到疑惑，都可以過去向他請教。”丁克說。

如今已是有機所課題組組長的左智偉，攻讀博士期間師從馬大為。他說，馬老師總是鼓勵大家挑戰前沿課題，跟著馬老師做科研，雖然辛苦但每次收獲都很大。現在，左智偉也開始帶學生做課題，對“什么是真正有價值的科研”有了更深刻的理解：“馬老師曾說過，‘研究真問題，值得持之以恒地投入’。”

2018年，馬大為獲得未來科學大獎物質科學獎后，拿出這項大獎300萬元獎金，在母校河南社旗第一高中設立了“未來獎學金”。“希望孩子們能夠找到學習的興趣，發現問題，挑戰自己。”馬大為道出了自己的初心，“年輕人才能決定科學的未來。”

不出差的日子，馬大為常在辦公室工作10—12個小時。他覺得每天往返位于浦東的家和位于徐匯區零陵路的實驗室，路上會浪費時間，索性在有機所旁邊租了一間小公寓。“每天都要看看新文獻、及時跟進研究成果，心里才踏實。”他笑著說。

馬大為（中）在與學生討論課題。 中國科學院上海有機化學研究所供圖

如今，實驗室里，又一批年輕的科研人員在馬大為的指導下，繼續著探索分子世界的旅程。那些燒瓶里跳動的分子，仿佛在訴說著一位科學家關于堅持與熱愛的故事。

（來源：人民日報 記者 黃曉慧）