十二月開門紅！馬駿院士、林東昕院士、吳玉章院士、金力院士、陳香美院士等發(fā)表最新研究成果

1、USP5–STAT2信號(hào)軸促進(jìn)免疫信號(hào)傳遞增強(qiáng)治療療效

2025年12月1日，中山大學(xué)腫瘤防治中心馬駿院士、柳娜、郭蕊教授團(tuán)隊(duì)在Journal of Clinical Investigation發(fā)表了題為“LC3-dependent intercellular transfer of phosphorylated STAT1/2 elicits CXCL9+ macrophages and enhances radiation-induced antitumor immunity”的最新研究成果。

本研究揭示了LC3介導(dǎo)的自噬通路在調(diào)控腫瘤微環(huán)境免疫應(yīng)答中的一項(xiàng)全新非自主性功能：經(jīng)電離輻射處理的腫瘤細(xì)胞會(huì)通過一種依賴于自噬相關(guān)蛋白LC3的獨(dú)特機(jī)制，主動(dòng)向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）轉(zhuǎn)移磷酸化的轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT2。

這一過程并非傳統(tǒng)的自噬降解，而是一種新型的細(xì)胞間信號(hào)傳遞。轉(zhuǎn)移的p-STAT1/2直接進(jìn)入巨噬細(xì)胞細(xì)胞核，激活I(lǐng)型干擾素信號(hào)通路的下游靶基因，特別是CXCL9等T細(xì)胞趨化因子的表達(dá)，從而將原本免疫抑制性的巨噬細(xì)胞重編程為具有免疫激活特征的CXCL9+表型。

該重編程過程顯著增強(qiáng)了CD8+ T細(xì)胞在腫瘤部位的募集與活化，最終與局部放療產(chǎn)生協(xié)同作用，大幅提升抗腫瘤免疫效果，抑制腫瘤生長。

該發(fā)現(xiàn)不僅闡明了放療遠(yuǎn)端效應(yīng)的一個(gè)新機(jī)制，也為聯(lián)合自噬調(diào)控與放療以增強(qiáng)癌癥免疫治療效力提供了全新的理論依據(jù)和潛在靶點(diǎn)。

2、肥胖促進(jìn)胰腺癌的新機(jī)制

2025 年 12 月 2 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心林東昕院士、鄭健研究員、黃旭東副研究員合作在Cell Metabolism上發(fā)表了題為“Extracellular vesicles from obese visceral adipose promote pancreatic cancer development and resistance to immune checkpoint blockade therapy”的最新研究成果。

本研究聚焦于肥胖驅(qū)動(dòng)胰腺導(dǎo)管腺癌進(jìn)展的新機(jī)制，揭示了肥胖個(gè)體內(nèi)臟脂肪組織來源的細(xì)胞外囊泡在其中的核心作用。

研究發(fā)現(xiàn)，與正常體重個(gè)體相比，肥胖患者內(nèi)臟脂肪而非皮下脂肪分泌的細(xì)胞外囊泡，能夠顯著促進(jìn)胰腺腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲與遷移能力。

具體而言，這些囊泡富含特定的微小核酸miR-27a-3p、miR-222-3p等和蛋白質(zhì)，它們被遞送至腫瘤細(xì)胞后，可協(xié)同激活多個(gè)致癌通路。一方面，這些信號(hào)重塑腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)免疫抑制性細(xì)胞的募集和功能，并降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，從而營造一個(gè)“免疫冷”的微環(huán)境。另一方面，它們還能直接增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗程序性細(xì)胞死亡蛋白-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抵抗性。

該研究不僅闡明了肥胖如何通過脂肪組織的系統(tǒng)性信號(hào)傳遞，遠(yuǎn)程加速胰腺癌惡性進(jìn)程并削弱免疫治療應(yīng)答，也為開發(fā)針對(duì)這一特定囊泡或其所攜生物標(biāo)志物的干預(yù)策略，以改善肥胖相關(guān)胰腺癌患者的預(yù)后提供了重要理論依據(jù)。

3、肥胖相關(guān)慢性炎癥和代謝紊亂新機(jī)制

2025 年 12 月 3 日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)吳玉章院士、王莉教授、王勇教授合作在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“Adipocytes orchestrate obesity-related chronic inflammation throughβ2-microglobulin”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究揭示了脂肪細(xì)胞在驅(qū)動(dòng)肥胖相關(guān)慢性炎癥中一個(gè)嶄新而關(guān)鍵的作用機(jī)制：通過分泌β2-微球蛋白協(xié)調(diào)全身性免疫反應(yīng)。

傳統(tǒng)上，肥胖引發(fā)的炎癥被認(rèn)為主要源自脂肪組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤與活化。然而本研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞自身是炎癥的主動(dòng)發(fā)起者：在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖狀態(tài)下，脂肪細(xì)胞會(huì)顯著上調(diào)并大量分泌β2-微球蛋白——這是主要組織相容性復(fù)合物I類分子的一部分，傳統(tǒng)功能與抗原呈遞相關(guān)。

分泌至細(xì)胞外的β2-微球蛋白扮演了炎癥信使的角色。它能直接作用于巨噬細(xì)胞，通過其表面受體，激活下游的核因子-κB等經(jīng)典促炎信號(hào)通路，從而促使巨噬細(xì)胞向促炎的M1型極化，并釋放腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等炎癥因子，放大局部與全身的炎癥狀態(tài)。這一過程獨(dú)立于經(jīng)典的抗原呈遞功能，是β2-微球蛋白的一種非免疫學(xué)新功能。

該發(fā)現(xiàn)不僅將脂肪細(xì)胞定位為肥胖炎癥的“指揮中心”，為理解代謝性炎癥的起源提供了全新視角，也為開發(fā)以β2-微球蛋白或其信號(hào)通路為靶點(diǎn)的療法，用于治療肥胖相關(guān)胰島素抵抗、2型糖尿病等疾病開辟了潛在新途徑。

4、肺腺癌逐步發(fā)展的基因組和轉(zhuǎn)錄組動(dòng)力學(xué)

2025年12月4日，復(fù)旦大學(xué)陳海泉、石樂明、金力院士共同通訊在Cell Research發(fā)表了題為“Genomic and transcriptomic dynamics in the stepwise progression of lung adenocarcinoma”的最新研究成果。

本研究系統(tǒng)揭示了肺腺癌從癌前病變到原位腺癌、最終演進(jìn)為浸潤性腺癌的多階段演進(jìn)過程中的基因組與轉(zhuǎn)錄組動(dòng)態(tài)全景。

研究發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變呈現(xiàn)顯著的階段特異性：KRAS和EGFR突變是極早期的奠基性事件，在癌前病變階段即已出現(xiàn)，并持續(xù)存在于后續(xù)所有階段。而TP53的失活突變則通常發(fā)生在從原位癌向浸潤癌轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，標(biāo)志著基因組不穩(wěn)定性的顯著增加和惡性程度的飛躍。

同時(shí)，研究通過多組學(xué)整合分析，刻畫了腫瘤克隆結(jié)構(gòu)在演進(jìn)中的變化規(guī)律：早期呈現(xiàn)單一優(yōu)勢克隆，隨著進(jìn)展逐漸發(fā)展為具有空間異質(zhì)性的多克隆群落。

在轉(zhuǎn)錄組層面，研究識(shí)別出與免疫微環(huán)境重塑相關(guān)的關(guān)鍵動(dòng)態(tài)程序。早期病變中即出現(xiàn)細(xì)胞周期和代謝通路的上調(diào)；而在向浸潤癌轉(zhuǎn)變過程中，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成以及免疫抑制性信號(hào)；被顯著激活，這與腫瘤獲得侵襲能力并逃避免疫監(jiān)視的生物學(xué)過程相對(duì)應(yīng)。

這項(xiàng)研究構(gòu)建了肺腺癌連續(xù)演進(jìn)的分子路線圖，強(qiáng)調(diào)了TP53突變作為惡性轉(zhuǎn)化“分子開關(guān)”的核心地位，并為基于不同演進(jìn)階段的早期干預(yù)和精準(zhǔn)治療策略提供了關(guān)鍵理論依據(jù)。

5、天然化合物BA有效緩解腎病的核心機(jī)制

2025年12月5日，解放軍總醫(yī)院陳香美院士、廣州中醫(yī)院大學(xué)第二附屬醫(yī)院潘胡丹教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy發(fā)表了題為“Bruceine A protects nuclear receptor 4A1 fromubiquitin-degradation to alleviate mesangiaproliferative glomerulonephritis”的最新研究成果。

這項(xiàng)研究揭示了天然產(chǎn)物鴉膽子素A在緩解系膜增生性腎小球腎炎中的新型分子機(jī)制，其核心在于穩(wěn)定核受體4A1蛋白水平以發(fā)揮治療作用。

研究發(fā)現(xiàn)，核受體4A1在腎小球腎炎的發(fā)生發(fā)展中扮演著關(guān)鍵的保護(hù)性角色。然而，在疾病狀態(tài)下，該受體通過泛素-蛋白酶體途徑被過度降解，導(dǎo)致其蛋白水平顯著下降，從而削弱了其維持腎小球系膜細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的功能。這促進(jìn)了系膜細(xì)胞的異常增殖和炎癥反應(yīng)，加劇了病理損傷。

鴉膽子素A的治療作用并非通過傳統(tǒng)意義上的基因表達(dá)調(diào)控實(shí)現(xiàn)：它能特異性地與核受體4A1蛋白相互作用，有效阻斷其與E3泛素連接酶的結(jié)合，顯著抑制該受體的多聚泛素化修飾和后續(xù)的蛋白酶體降解過程。通過這一獨(dú)特的“蛋白穩(wěn)定”機(jī)制，鴉膽子素A在細(xì)胞和動(dòng)物模型中均能恢復(fù)核受體4A1的蛋白豐度。

恢復(fù)的核受體4A1進(jìn)而通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控，有效抑制了系膜細(xì)胞的病理性增殖，并下調(diào)了關(guān)鍵促炎因子（如MCP-1、IL-6）的表達(dá)，最終減輕了腎小球內(nèi)的細(xì)胞增生和炎癥浸潤，改善了腎功能指標(biāo)。

該研究不僅闡明了核受體4A1蛋白穩(wěn)定性調(diào)控在腎臟疾病中的新病理意義，也為將鴉膽子素A開發(fā)為通過穩(wěn)定特定靶蛋白來治療腎小球腎炎的潛在藥物提供了堅(jiān)實(shí)的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

論文鏈接：

1. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12646668

2. https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00475-9

3. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02486-3

4. https://www.nature.com/articles/s41422-025-01200-w

5. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02495-2

主編微信

注：添加微信請(qǐng)備注昵稱+單位+研究

微信學(xué)科討論群：病毒學(xué)群，神經(jīng)科學(xué)群、臨床醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)科群、碩博交流群和醫(yī)藥投資交流群（微信群審核要求較高，請(qǐng)各位添加主編后主動(dòng)備注單位研究方向）