Cancer Cell！膠質瘤逃逸新靶點

膠質母細胞瘤（GBM）是最致命的原發性腦腫瘤，也是中樞神經系統癌癥相關死亡的主要原因，其浸潤局限于中樞神經系統，腫瘤微環境對其生存和進展至關重要。2025年8月，陸軍軍醫大學西南醫院于Cancer Cell 發表題為 Long-range cholinergic input promotes glioblastoma progression 的研究論文，聚焦膠質母細胞瘤與神經回路的互作揭示了長距離膽堿能輸入通過特定機制促進GBM進展，同時提出針對性治療方向。

神經膠質瘤細胞并非被動存在，而是主動參與神經回路，通過復雜的神經元-膠質瘤互用以促進腫瘤生長。既往研究表明，神經元活動可通過多種因子驅動膠質瘤發生和侵襲。近年研究發現局部谷氨酸能神經元-膠質瘤突觸通過電化學信號參與GBM發生、生長和侵襲。但長距離神經回路（尤其是不同神經遞質系統）如何調控GBM、整體神經元-膠質瘤連接架構如何，以及是否存在可靶向的長程信號通路，這些關鍵問題尚未明確。

關鍵發現1：繪制全腦神經元-GBM連接圖譜，揭示“空間-遞質”特異性規律

Figure 2.通過單突觸狂犬病毒示蹤技術，對移植到小鼠不同腦區患者來源GBM細胞進行全腦輸入，發現連接存在嚴格de 空間-遞質對應關系。① 局部輸入以谷氨酸能（興奮性）為主，例如前額葉GBM的同側扣帶回輸入中，多數與興奮性神經元標志物CamKII共標；②長程輸入中的神經遞質類型多樣（膽堿能、去甲腎上腺素能等），無論GBM移植到哪個腦區、來自哪類患者，均能檢測到長程膽堿能連接，提示其可能是GBM的核心調控通路。

關鍵發現2：長程膽堿能輸入通過CHRM3受體驅動GBM進展，且具有回路特異性

（Figure 4）

1. 功能驗證：通過基因消融（敲除DBB膽堿能神經元的ChAT酶，阻斷乙酰膽堿合成）、突觸釋放抑制（表達破傷風毒素阻斷神經遞質釋放）等手段，發現減少膽堿能輸入會顯著降低GBM增殖、縮小腫瘤體積并延長小鼠生存期；反之，化學遺傳學激活DBB膽堿能神經元則會加速GBM進展。

2. 分子機制：GBM細胞表達多種乙酰膽堿受體，但僅敲除毒蕈堿受體CHRM3（而非煙堿受體如CHRNA1、CHRNB1）會完全阻斷乙酰膽堿的促瘤效應；且TCGA數據庫顯示，GBM患者中CHRM3高表達與預后差顯著相關，證實CHRM3是膽堿能信號促瘤的關鍵受體。

3. 回路特異性：若將GBM移植到無基底前腦膽堿能直接輸入的延髓區，即使激活DBB膽堿能神經元，也無法影響GBM生長——說明膽堿能信號的促瘤作用依賴直接神經連接，并非全身效應。

關鍵發現3：膽堿能與谷氨酸能信號“協同促瘤”，聯合阻斷效果疊加，Fig6

1.鈣信號層面：激活膽堿能受體（用CHRM1/3激動劑西維美林）或谷氨酸能受體，均會增強GBM細胞的鈣瞬變；而兩者聯合激活時，鈣瞬變頻率和幅度呈“疊加效應”，提示了兩種信號會協同提升GBM的鈣活性（鈣信號參與驅動腦腫瘤生長）；

2.轉錄層面：谷氨酸能信號主要引發GBM短期（3h）轉錄變化（如鈣信號、即刻早期基因激活）；膽堿能信號會誘導長期（24h）轉錄調控（如神經母細胞增殖相關基因），兩者作用時序互補；

3.治療意義：聯合使用CHRM3敲除與谷氨酸能受體抑制劑（如perampanel），其抑瘤效果顯著優于單獨治療，證實了兩種通路“非冗余且可協同靶向”。

這篇研究首次明確長距離膽堿能回路是GBM的保守調控通路，繪制神經元-GBM的全腦連接圖譜，揭示CHRM3是關鍵促瘤受體，并證實膽堿能+谷氨酸能通路聯合阻斷及老藥東莨菪堿的潛在治療價值，為膠質瘤提供新的靶點和臨床轉化方向！