癡呆可緩，記憶回春！杭州醫(yī)學(xué)院趙霞/梁廣團(tuán)隊(duì)揭示木蘭花堿通過抑制JNK通路緩解AD認(rèn)知障礙

阿爾茨海默病（AD）俗稱老年癡呆，主要表現(xiàn)為記憶力減退、認(rèn)知能力下降，背后是大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）堆積、神經(jīng)元死亡和慢性炎癥等多重?fù)p傷。目前尚無根治藥物，急需安全有效的新療法。

基于此，杭州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院趙霞、梁廣研究團(tuán)隊(duì)在《Phytomedicine》雜志發(fā)表了“Magnoflorine improves cognitive deficits and pathology of Alzheimer’s disease via inhibiting of JNK signaling pathway”揭示了木蘭花堿通過抑制JNK信號(hào)通路改善阿爾茨海默病的認(rèn)知功能障礙及相關(guān)病理變化。

木蘭花堿是一種天然存在于多種中藥材中的生物堿，具有抗炎和抗氧化活性。本研究首次發(fā)現(xiàn)，它能顯著減輕Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和氧化應(yīng)激，改善APP/PS1阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知功能障礙，療效甚至優(yōu)于一線藥物多奈哌齊。機(jī)制研究表明，木蘭花堿通過抑制JNK通路的過度激活，減少神經(jīng)元凋亡和病理?yè)p傷。該結(jié)果經(jīng)JNK抑制劑實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上，木蘭花堿有望成為治療AD的新型候選藥物。

圖一 木蘭花堿減輕了Aβ1–42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷

本研究采用毒性較強(qiáng)的 Aβ1–42 構(gòu)建神經(jīng)元損傷模型，發(fā)現(xiàn)它在 10 μM 濃度下顯著降低 PC12 細(xì)胞活力，引發(fā)氧化應(yīng)激、線粒體損傷和細(xì)胞凋亡。

研究人員從 160 種天然化合物中篩選出保護(hù)作用最強(qiáng)的成分，結(jié)果 木蘭花堿 脫穎而出。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示：木蘭花堿能顯著降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）恢復(fù)線粒體膜電位；減少神經(jīng)元凋亡，表現(xiàn)為下調(diào)促凋亡蛋白 Bax 和 caspase-3，上調(diào)抗凋亡蛋白 Bcl-2（mRNA 和蛋白水平均改善）；

在過氧化氫模型中也表現(xiàn)出類似的抗氧化和神經(jīng)保護(hù)效果。

這些結(jié)果表明，木蘭花堿通過抑制氧化應(yīng)激和線粒體凋亡通路，有效對(duì)抗 Aβ 毒性，為治療AD提供了有力的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

圖二 木蘭花堿改善了APP/PS1小鼠的學(xué)習(xí)和記憶障礙

為評(píng)估木蘭花堿對(duì)APP/PS1模型小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力的影響，作者進(jìn)行了Morris水迷宮（MWM）實(shí)驗(yàn)（）。各組小鼠每日接受腹腔注射給藥持續(xù)一個(gè)月，隨后進(jìn)行MWM測(cè)試。

在正式實(shí)驗(yàn)開始前，小鼠先接受為期三天的訓(xùn)練，之后依次進(jìn)行定位航行實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果顯示，與野生型（WT）小鼠相比，APP/PS1小鼠表現(xiàn)出更長(zhǎng)的逃避潛伏期、穿越原平臺(tái)位置的次數(shù)更少以及在目標(biāo)象限停留的時(shí)間更短。然而，木蘭花堿治療顯著改善了上述各項(xiàng)指標(biāo)，增強(qiáng)了APP/PS1小鼠的空間記憶能力，且其治療效果優(yōu)于臨床對(duì)照藥物多奈哌齊。

圖三 木蘭花堿增加了APP/PS1小鼠對(duì)新物體的探索行為

新物體識(shí)別（NOR）實(shí)驗(yàn)基于小鼠天生偏好探索新奇物體的特性，是評(píng)估其識(shí)別記憶的常用方法。

在本研究中，野生型小鼠能清楚區(qū)分熟悉物體與新物體，并花更多時(shí)間探索新物體；而APP/PS1阿爾茨海默病模型小鼠則表現(xiàn)出明顯的記憶缺陷，對(duì)新物體的探索時(shí)間顯著縮短，興趣明顯減弱。

值得注意的是，經(jīng)木蘭花堿治療后，AD小鼠對(duì)新物體的探索意愿和時(shí)間均顯著恢復(fù)，甚至接近正常水平。這一結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，木蘭花堿能夠有效改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知功能障礙，特別是識(shí)別記憶能力的損傷，為其神經(jīng)保護(hù)作用提供了行為學(xué)支持。

圖四 木蘭花堿在阿爾茨海默病中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的可能機(jī)制

總結(jié)

本研究表明，木蘭花堿通過恢復(fù)線粒體膜電位、減少活性氧（ROS）生成，從而抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。在APP/PS1小鼠中，木蘭花堿有效緩解了AD的病理特征，其療效優(yōu)于臨床對(duì)照藥物多奈哌齊。此外，作者還證實(shí)木蘭花堿通過抑制JNK信號(hào)通路發(fā)揮治療作用。木蘭花堿是一種從常用中草藥中分離得到的天然化合物，具有毒性低、吸收和清除率高等優(yōu)點(diǎn)，有望成為治療AD的潛在藥物。

文章來源：

https://doi.org/10.1016/j.phymed.2023.154714

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