頂刊綜述 | 一藥通三軸！武漢協(xié)和醫(yī)院張建成/袁世熒等合作揭示氯胺酮如何調(diào)控“腸-腦-肺”健康

現(xiàn)在很多人都被抑郁、炎癥、肺部問題困擾，而越來越多研究發(fā)現(xiàn)，這些問題并不是單獨出現(xiàn)的：腸道、大腦、肺其實是互相連通、互相影響的“整體”。腸道菌群紊亂、腸道屏障受損，不僅會引發(fā)炎癥，還會把壞信號傳給大腦和肺，導(dǎo)致情緒低落、神經(jīng)發(fā)炎，甚至加重肺部損傷。

傳統(tǒng)治療往往只針對大腦或肺單獨處理，效果有限。而氯胺酮及其立體異構(gòu)體，不僅能快速改善抑郁，還能調(diào)節(jié)炎癥、保護器官，很可能是通過同時調(diào)控腸道-腦-肺這條關(guān)鍵軸線發(fā)揮作用，為治療情緒與炎癥相關(guān)疾病打開了全新思路。

基于此，2026年4月14日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院張建成、袁世熒、日本千葉大學(xué)Kenji Hashimoto研究團隊在《Molecular Psychiatry》雜志發(fā)表了“Pleiotropic modulation of the gut-brain-lung axis by ketamine and its enantiomers”，揭示了氯胺酮及其對映體對腸–腦–肺軸的多效調(diào)控作用。

該綜述闡述了氯胺酮及其對映體通過腸–腦軸、腸–肺軸發(fā)揮多效調(diào)控作用：氯胺酮在拮抗NMDA 受體快速抗抑郁之外，可重塑腸道菌群、調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸等代謝物、抑制γδ T17/Th17細胞遷移，發(fā)揮抗炎、屏障保護與器官保護效應(yīng)；(R)-氯胺酮神經(jīng)保護更持久、不良反應(yīng)更少，(S)-氯胺酮在急性肺損傷模型中作用突出，其效應(yīng)需區(qū)分直接中樞藥理作用與腸道介導(dǎo)的間接作用，為神經(jīng)精神與炎癥性疾病提供新治療方向。

圖一 氯胺酮對映體的獨特作用通路

氯胺酮的兩種對映體通過多種部分重疊的機制發(fā)揮治療作用。(R)-氯胺酮與(S)-氯胺酮均可拮抗 NMDAR、調(diào)節(jié)單胺能神經(jīng)傳遞并抑制炎癥信號。

但二者存在關(guān)鍵差異：(R)-氯胺酮的抗抑郁作用主要依賴ERK通路激活以及前額葉皮層 5-HT 釋放增加；而(S)-氯胺酮則主要依靠NMDAR阻斷及其下游的mTOR 信號通路。

除中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)外，兩種對映體均能減輕全身炎癥（降低 TNF-α與IL-6水平），并在盲腸結(jié)扎穿孔（CLP）誘導(dǎo)的膿毒癥、急性肺損傷（ALI）等模型中發(fā)揮器官保護作用。

圖二 腸道膠質(zhì)細胞的整合調(diào)控網(wǎng)絡(luò)：與氯胺酮作用相關(guān)的通路

腸–腦軸是腸道與大腦之間雙向溝通的網(wǎng)絡(luò)，連接中樞神經(jīng)、腸道神經(jīng)、菌群和免疫系統(tǒng)。

主要通過迷走神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫、菌群代謝物這幾條通路傳遞信號。腸道屏障一旦受損，細菌和炎癥物質(zhì)會進入血液，引發(fā)全身炎癥并影響大腦，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和精神癥狀。

圖三 阿爾茨海默病相關(guān)病理過程中的腸道菌群失調(diào)

腸–腦軸是腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間雙向溝通的網(wǎng)絡(luò)，通過神經(jīng)（主要是迷走神經(jīng)）、免疫、內(nèi)分泌和菌群代謝物等途徑實現(xiàn)信號傳遞；

腸道不僅負責(zé)消化吸收，更是維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵器官，一旦腸道屏障受損，細菌成分和炎癥介質(zhì)會進入循環(huán)引發(fā)全身炎癥，并通過腸–腦軸影響大腦，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和精神行為異常；其中腸道膠質(zhì)細胞、免疫細胞（如 Th17、γδ T 細胞）、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）是核心調(diào)控環(huán)節(jié)，這些通路共同構(gòu)成了氯胺酮能夠通過腸道發(fā)揮抗抑郁、抗炎與器官保護作用的重要生理基礎(chǔ)。

圖四 膿毒癥中由病原體驅(qū)動的屏障破壞與肺損傷通路

氯胺酮和艾司氯胺酮對腸–肺軸有明顯的免疫調(diào)節(jié)與肺部保護作用。

它們能抑制過度炎癥、減輕急性肺損傷，通過多條信號通路減少肺部炎癥、細胞死亡和氧化應(yīng)激，同時還能舒張支氣管、緩解哮喘。在圍手術(shù)期和危重癥情況下，氯胺酮還能降低肺部并發(fā)癥，安全性較好。

整體來看，氯胺酮不僅能抗炎、鎮(zhèn)痛，還能全方位保護呼吸系統(tǒng)，是一種很有潛力的肺部保護與免疫調(diào)節(jié)藥物。

總結(jié)

氯胺酮及其對映體具有多效藥理作用，遠非單純阻斷NMDA受體那么簡單。除了能快速增強突觸可塑性與神經(jīng)營養(yǎng)信號，它們還能持續(xù)抑制全身及中樞炎癥反應(yīng)。越來越多的臨床前研究表明，使用氯胺酮可重塑腸道菌群結(jié)構(gòu)、改變微生物代謝物（如短鏈脂肪酸和膽汁酸）水平，并改變腸道來源免疫細胞沿腸–腦軸和腸–肺軸的遷移過程。

這些發(fā)現(xiàn)共同提示，氯胺酮在抑郁癥、膿毒癥和呼吸系統(tǒng)疾病中的治療獲益，部分可能來自其對黏膜屏障完整性、菌群生態(tài)及免疫細胞遷移的調(diào)控。但目前這些關(guān)聯(lián)大多仍屬于相關(guān)性，而非明確的因果關(guān)系。由于腸道與大腦之間存在雙向調(diào)控，氯胺酮對中樞的作用可間接改變腸道功能，而腸道的變化又會反過來影響大腦和肺部的病理進程。因此，現(xiàn)有證據(jù)僅支持腸–器官軸參與介導(dǎo)氯胺酮的全身效應(yīng)，但尚不能證實屏障修復(fù)或代謝物重平衡是其起始作用機制。

值得注意的是，R-氯胺酮在動物實驗中表現(xiàn)出尤為持久的抗抑郁與器官保護作用，且常伴隨菌群重塑；而S-氯胺酮則在急性肺損傷和哮喘模型中，通過抗炎、增強自噬及抑制鐵死亡通路發(fā)揮療效。

文章來源：

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03590-8

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