JCI |?破解PARP抑制劑耐藥謎題，揭示腫瘤與微環境空間互作機制及治療新靶點

近日 ， 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院劉眈/高慶蕾教授團隊 ，在Journal of Clinical Investigation期刊 在線 發表題為Tumor cell-derived IFN spatially reprograms osteopontin-enriched macrophage niches to promote PARP inhibitor resistance最新研究成果，揭示了腫瘤細胞在藥物壓力下如何通過持續干擾素信號重塑免疫抑制微環境的核心機制，并鎖定骨橋蛋白（ osteopontin ，即 SPP1 ）作為預測療效和逆轉耐藥的關鍵靶點，為卵巢癌、乳腺癌等腫瘤患者帶來新希望。

臨床樣本解開耐藥 “ 黑箱 ”

PARP 抑制劑 （ PARPi ） 作為同源重組缺陷（ HRD ）卵巢癌等惡性腫瘤的里程碑式療法 ， 卻長期面臨 40%-70% 患者產生耐藥的臨床困境 。傳統研究多聚焦于癌細胞自身的基因突變等內在機制，然而越來越多的線索提示，腫瘤微環境中的免疫細胞、成纖維細胞等鄰居可能也在助力耐藥發展。遺憾的是，由于缺少治療前后配對的人體樣本，以及能夠精準定位細胞空間位置的高維技術， 腫瘤 主動重塑 微環境 參與治療抵抗的 猜想長期缺乏直接臨床證據，具體如何互動、通過什么分子信號 發揮作用 更是 缺乏清晰認知 。

該 研究 巧妙地 利用了 40 例初治高級別漿液性卵巢癌患者參加的新輔助尼拉帕利單藥臨床試驗（ NANT ， NCT04507841 ），獲取了治療前后的腫瘤標本， 徹底排除了傳統化療對微環境的干擾 ，首次在人體中 揭示了 PARPi 耐藥誕生的空間 秘密。研究團隊 采用 了 PhenoCycler-Fusion 的 39 重蛋白空間成像技術，結合單細胞 RNA 測序和多重免疫組化，在單細胞分辨率下繪制了 腫瘤微環境的 細胞 - 分子 地圖，追蹤每個細胞的 空間位置及 其相互作用網絡 。

兩個細胞鄰域的 共同 演化

研究發現， PARPi 治療并非簡單殺傷癌細胞，而是徹底重構了腫瘤的 “ 細胞社區生態 ”（ C ellular N eighborhood , CN ） 。在響應良好的腫瘤中，免疫抑制性細胞如腫瘤相關巨噬細胞（ TAM ）被有效清除；而耐藥腫瘤里卻穩定存在兩個獨特的細胞鄰域：富含干擾素（ IFN ）陽性腫瘤細胞的 CN 區，和 TAM 高度聚集的 CN 區。這兩個區域在耐藥腫瘤中空間距離顯著縮短， 構建了 異常緊密的相互作用網絡，其內部 TAM 與調節性 T 細胞（ Treg ）、肌成纖維樣癌相關成纖維細胞的通訊強度較治療前 增強 ，共同構筑起免疫抑制屏障。

IFN-SPP1 軸：耐藥 微環境 的核心驅動力

機制研究揭示了關鍵的信號樞紐： 治療中 存活的腫瘤細胞不斷釋放 IFN ，通過 STAT 信號通路誘導周邊巨噬細胞大量表達 SPP1 蛋白。該蛋白發揮多重免疫抑制功能：既能直接抑制 T 細胞受體信號傳導，削弱 CD8 + T 細胞 功能 ，又能招募 FOXP3 + PD1 + 效應 Treg 和 myCAF 形成協同壓制。值得注意的是，這種慢性 IFN 驅動的免疫抑制效應，與 IFN 傳統認知的抗腫瘤作用形成鮮明對比， 凸顯了 IFN 在腫瘤微環境中的復雜作用 。

預測和靶向的 臨床轉化價值

該發現具有 重要的 應用前景：首先，基線 SPP1 + 細胞密度可作為可靠的療效預測標志物，高表達患者客觀緩解率從 76.2% 降至 30.0% ，無進展生存期縮短過半（中位 13.5 vs 28.3 個月），為臨床精準篩選患者提供了首個微環境來源的預測指標。 重要的是， 在 HRD 小鼠模型中， SPP1 中和抗體能有效逆轉免疫抑制微環境，恢復 PARPi 敏感性并克服獲得性耐藥，使腫瘤內 CD8?T 細胞殺傷活性提升，且該效應在免疫缺陷動物中完全消失，確證其免疫依賴性機制，為開展的臨床試驗提供了理論依據。

本研究 突破了既往僅關注癌細胞內在 變化 的局限，確立 了 腫瘤與微環境 空間協調的多細胞網絡作為耐藥核心驅動力的新范式 ，為 靶向微環境關鍵因素 克服腫瘤耐藥提供了理論依據、候選靶點及臨床轉化路徑。

作者：劉眈、陶康佳、徐成、楊雯等；通訊作者：高慶蕾、方勇、夏宇、趙光年

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/199035

制版人：十一

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