小鼠實驗有效的藥物進入臨床就失效？答案可能在它們的食盒里

在一排排恒溫恒濕的實驗動物房里，數以億計的小鼠正吞食著色澤統一、成分精確的“標準餐”：純化日糧。1976 年，美國國立衛生研究院推出 AIN-76 配方，1993 年升級為 AIN-93 系列，這種高度提純的干預方式沿用至今，被公認為生命科學實驗的“金標準”。然而，科學家試圖將經過小鼠實驗驗證有效的新藥應用到人類身上時，卻往往陷入臨床失敗的泥潭。

答案最終還要回到純化日糧上。近日，湖南農業大學文利新教授團隊在國際頂級期刊《細胞-代謝》（Cell Metabolism）發表深度研究，揭示了一個令人警醒的事實：我們沿用了半個世紀的動物實驗“金標準”，可能正因其過于“純凈”而構建了一個脫離現實的科學陷阱。

（來源：Cell Metabolism）

何為純化日糧？

在生命科學研究中，實驗動物的飲食主要分為兩大類：純化日糧（Purified Diets）與全食日糧（Whole Food Diets / Grain-based Diets）。

其中，純化日糧是以酪蛋白、玉米淀粉、蔗糖等高度提純的營養素為原料，根據特定配方精準勾兌而成。其最大優勢在于成分清晰、配方極其穩定，能確保不同實驗室、不同批次之間的實驗具有高度的“可重復性”。

全食日糧則由玉米、小麥、豆粕等天然農產品直接加工而成。雖然營養成分波動相對較大，但它保留了天然食物中數以萬計的“非必需”成分，如膳食纖維、植物雌激素、多酚類物質以及各類微量生物活性物質。因此，為了追求實驗條件的極端可控，過去 50 年里，純化日糧成為了研究者的首選。

圖 | 純化日糧（右）和全食日糧對比。（來源：https://doi.org/)

被扭曲的科學結論，80% 的 SCI 論文或許不可靠

文利新教授團隊的質疑始于 2016 年一個“不尋?！钡拿?。在對比豆油與豬油對糖脂代謝的影響時，他們發現，同一種油脂，在不同的日糧背景下竟會得出截然相反的結論?；诖耍瑘F隊首次提出了疑問：在研究環境中，以純化日糧模擬替代實際生活中“五谷雜糧”全食日糧得出的科學結論是否正確？

2018 年，團隊成員正式開展了一項名為“全食與純化日糧對小鼠糖脂質代謝的影響差異及其機理”的研究。結果發現，在傳統純化日糧模型中，豬油被定義為破壞代謝穩態的“壞脂肪”；然而，當改用接近人類真實飲食結構的全食日糧時，適量攝入豬油反而顯示出有益于機體代謝穩態的調控作用。論文成果被《食品與功能》（Food & Function）遴選為封面論文，這一發現也促使團隊開始系統性審視純化日糧的缺陷。

為了驗證這一“方法論陷阱”，團隊開展了一系列對比研究。例如，蝦青素雖然在多種阿爾茨海默病動物模型中表現出卓越的神經保護和認知改善效果，然而，這些研究大多基于純化日糧模型。

對比實驗結果表明，在純化日糧組，蝦青素對小鼠認知功能障礙改善效果確實極其顯著；但在全食日糧組，這種效果竟然消失了。團隊還開展了基于兩種日糧對低聚木糖的功能評價研究，結果同樣出現矛盾。這進一步表明，同一種功能成分在不同飼料模型下，可能得出截然相反甚至互相矛盾的結論。

研究團隊還注意到，抗癌藥物他莫昔芬在富含天然植物雌激素的全食日糧中，藥效會被顯著削弱。而由于純化日糧完全剔除了這些天然成分，研究人員在實驗室里往往觀察不到這種干擾，從而導致對藥效的樂觀誤判。

這些發現很好地解釋了為什么許多抗氧化藥物在動物實驗中表現驚人，但在臨床試驗中卻往往折戟沉沙。因為全食日糧中的膳食纖維、植物雌激素等成分作為連接飲食、腸道菌群與代謝的關鍵紐帶，改變了藥物的作用環境。

一場越洋學術對話：精確控制 vs. 臨床轉化

為評估這一問題的普遍性，團隊成員王吉、郭芳瑞等人耗時兩年，檢索了 PubMed 中 19,581 篇關于高脂飲食小鼠的論文。重點分析了 2023 年至 2025 年發表的 4,904 篇論文，結果發現，高達 80% 的研究使用純化日糧，僅 7% 使用全食日糧；約 13% 甚至未標注飼料類型。

研究團隊指出，當研究涉及飲食模式、腸道菌群或功能性成分評價時，將純化日糧作為唯一標準，實際上是把一個重要的生物學變量當成了可以忽略不計的常量。這種方法學上的簡化，導致了系統性的誤差，甚至可能導致錯誤的科研結論。

論文 2025 年 12 月被《細胞-代謝》（Cell Metabolism）雜志接收后，迅速引起了期刊編輯部的高度關注，他們設立專題論壇，邀請美國麻省理工學院（MIT）的學者撰寫了同期評述文章，，將兩篇論文做成相互對話、互補的學術專題。

（來源：Cell Metabolism）

MIT 學者認為，純化日糧并非一無是處。它提供了一個成分極其明確的研究平臺，對于發現特定的飲食-微生物組-藥物相互作用、進行單一營養素的功能缺失研究具有不可替代的價值，還能提高實驗因果推斷的準確性。

他們在文中舉例，在純化日糧構建的高脂飲食模型中，用豬油、牛油或黃油作為脂質來源時，能顯著加速黑色素瘤模型中的腫瘤生長；而用椰子油、棕櫚油或橄欖油時，即使造成同等肥胖程度，腫瘤生長卻不受影響。這一發現正得益于純化日糧能精準替換單一的脂質來源。

文教授的團隊則重點強調，實驗室的標準化不等于臨床轉化的可靠性。雖然純化日糧在探索“機制”上更精準，但它由于缺失了天然食物中復雜的相互作用，其結論往往難以平移至人類。

兩篇文章雖各有側重，但最終的結論高度一致：科研人員必須根據其研究的具體科學問題，慎重選擇飼料模型。對于涉及飲食模式、長期結局或整合食物基質的研究，關鍵發現必須在谷物型基礎飼料或貼近人類飲食模式的體系中進行補充驗證，才能最大化轉化價值。

重審科學的方法論

湖南農業大學動物醫學院院長易金娥表示，這項研究的價值不在于徹底否定純化日糧，而在于提醒科研界：方法的精確不等于結論的正確。

（來源：Taconic Biosciences）

實驗小鼠那色澤一致的顆粒糧里，不僅包含著營養，也包含著我們對生命的理解偏差。在追求“可重復性”的道路上，我們不應為了實驗室內的整齊劃一，而忽略了現實世界中生物學過程的復雜性。未來，在涉及人類疾病代謝與藥物評價的研究中，引入更貼近人類飲食結構的日糧模型進行補充驗證，或許將成為生命科學研究的新趨勢。

參考來源：

https://mp.weixin.qq.com/s/C_ZpFYyOCsjqKPDccTOGTQ

https://news.hunau.edu.cn/zhyw/202603/t20260306_511387.html

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126000100?via%3Dihub

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413126000045?via%3Dihub

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