Nature Immuno | 中科大孫成團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞“剎車分子”！

在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，如何喚醒體內(nèi)的“天然殺手”——自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）一直是研究的熱點(diǎn)。作為人體先天免疫的核心力量，NK細(xì)胞能夠不經(jīng)過預(yù)先致敏就直接識別并清除腫瘤細(xì)胞，展現(xiàn)出廣譜的抗癌潛力。然而，當(dāng)NK細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境這個“泥潭”后，其功能往往會受到抑制，出現(xiàn)“精疲力盡”的狀態(tài)，導(dǎo)致殺傷力大打折扣。這種功能障礙是制約癌癥免疫療法效果的關(guān)鍵瓶頸，而厘清其背后的分子機(jī)制，對于開發(fā)更有效的治療策略至關(guān)重要。

2026年3月17日，Nature Immunology在線發(fā)表了中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)孫成教授團(tuán)隊(duì)完成的研究論文《Targeting NK cell CLEC12B enhances cancer immunotherapy》。該研究揭示了一種名為CLEC12B的C型凝集素受體，在腫瘤浸潤的NK細(xì)胞表面充當(dāng)著一個關(guān)鍵的“抑制性剎車”。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過對近千例肝癌患者的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，CLEC12B主要表達(dá)在免疫細(xì)胞上，尤其是在腫瘤組織中的NK細(xì)胞表面顯著升高，且其高表達(dá)與患者更差的生存率密切相關(guān)。利用基因敲除小鼠模型，研究者證實(shí)了敲除CLEC12B基因能顯著抑制肝癌、結(jié)直腸癌和黑色素瘤等多種腫瘤的生長，并有效減少腫瘤的肺轉(zhuǎn)移，延長了小鼠的生存期。

進(jìn)一步探索機(jī)制發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞表面存在一種名為脂蛋白脂肪酶（LPL）的分子，它像“鉤子”一樣通過硫酸乙酰肝素蛋白聚糖錨定在細(xì)胞膜上，直接與NK細(xì)胞上的CLEC12B結(jié)合。這種結(jié)合會觸發(fā)NK細(xì)胞內(nèi)部的抑制性信號，關(guān)閉其殺傷功能。而一旦敲除CLEC12B，NK細(xì)胞便能恢復(fù)活力，表現(xiàn)為γ干擾素和顆粒酶B等殺傷性分子的分泌增加，同時抑制性受體TIM-3表達(dá)下調(diào)，激活性受體NKp46水平上升。

基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一種能夠高親和力結(jié)合CLEC12B的納米抗體H6-Fc。體外實(shí)驗(yàn)顯示，這種納米抗體能有效阻斷LPL-CLEC12B的相互作用，顯著增強(qiáng)NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。在多種小鼠腫瘤模型中，H6-Fc單藥治療便能延長荷瘤小鼠的生存期。更重要的是，當(dāng)H6-Fc與PD-1阻斷抗體聯(lián)合使用時，產(chǎn)生了強(qiáng)大的協(xié)同效應(yīng)，對肝癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤的抑制效果遠(yuǎn)超單一療法。

為了驗(yàn)證其臨床轉(zhuǎn)化潛力，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了人源化小鼠模型。結(jié)果表明，H6-Fc納米抗體同樣能顯著抑制人肝癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的生長，并重塑腫瘤微環(huán)境中的NK細(xì)胞功能，降低抑制性受體TIGIT和NKG2A，提升激活性受體NKG2D以及效應(yīng)分子的表達(dá)。此外，該納米抗體還具有良好的體內(nèi)安全性，在不同劑量下均未觀察到明顯的肝、腎等臟器毒性。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號，所有內(nèi)容歡迎點(diǎn)贊，推薦??，評論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進(jìn)展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~