STTT | 韓為東團隊揭示腫瘤CD58缺失誘導CAR T細胞功能障礙的核心分子機制并建立對抗策略

近日，解放軍總醫院生物治療科韓為東教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志在線發表題為“DUSP6 ablation restores CAR T-cell fitness impaired by tumor CD58 loss through invigoration of AP-1 signaling”的研究論文。該研究闡明了腫瘤細胞CD58缺失通過選擇性抑制AP-1信號通路，導致CAR T細胞線粒體及能量代謝功能障礙，并最終誘發內源性凋亡的分子機制。研究發現，敲除DUSP6不僅能逆轉CD58缺失引起的CAR T細胞功能損傷，還可通過增強CAR T細胞的激活狀態與代謝能力，全面提升其功能適應性。該工作為改善CAR T細胞療法的臨床療效提供了新的潛在干預靶點與策略。

在血液腫瘤治療領域，尤其在B細胞惡性腫瘤中，靶向CD19的CAR T療法取得了前所未有的成功。然而，仍有部分患者出現原發或繼發性耐藥，導致治療失敗。除了眾所周知的靶抗原表達丟失等因素，近年來，腫瘤細胞表面粘附分子CD58（T細胞CD2共刺激分子的配體）的缺失，受到廣泛關注。

CD58基因缺失或突變在多種腫瘤中發生，在淋巴瘤中尤為顯著。數據顯示，彌漫大B細胞淋巴瘤中，約13.7%存在CD58異常；濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤等亞型中，CD58缺失率高達47.6%-82.7%；在T/NK細胞淋巴瘤中，CD58下調比例更為顯著，可達73.2%–95.8%。多項研究表明，腫瘤CD58異常與免疫治療弱反應或免疫治療抵抗相關。2022年，韓為東教授團隊發表在《Blood Advances》上的研究通過全基因組CRISPR/Cas9篩選技術，發現腫瘤細胞中CD58的破壞會損害CAR T細胞的免疫突觸形成，進而導致CAR-T細胞治療抵抗，同時伴有CART細胞失能與死亡。然而，腫瘤CD58缺失是如何引起CAR-T細胞的失能與死亡的？能否建立有效策略逆轉CD58缺失導致的CAR T細胞治療抵抗？本研究圍繞上述關鍵科學問題展開系統性探究與解答。

研究團隊從轉錄組、動態信號變化和磷酸化蛋白水平等多個層面揭示了腫瘤細胞CD58缺失造成CAR T細胞激活信號下游AP-1轉錄信號的顯著抑制，而對NFAT與NF-κB信號影響較小。這種選擇性信號抑制導致CAR T細胞代謝功能紊亂，表現為線粒體生物合成減少、能量代謝障礙、膜電位下降及活性氧過度累積，提示其代謝儲備與應激響應能力嚴重受損。基于轉錄組與蛋白水平的進一步分析顯示，CD58缺失破壞了CAR T細胞中線粒體凋亡相關蛋白的表達平衡，抗凋亡蛋白表達下調，促凋亡蛋白表達上調，同時伴隨凋亡執行蛋白的顯著變化。這一系列改變最終激活了線粒體依賴的內源性凋亡通路，而非死亡受體途徑，從而觸發CAR T細胞的凋亡級聯反應。

該研究進一步探索了針對上述機制的有效干預策略，通過組學研究發現特異性阻斷雙特異性磷酸酶DUSP6可顯著恢復CAR T細胞的AP-1信號活性。在體外共培養體系中，DUSP6敲除的CAR T細胞面對CD58KO腫瘤細胞時，展現出明顯增強的細胞毒性、擴增能力及持久抗腫瘤效果，同時線粒體功能顯著改善，凋亡水平下降。值得注意的是，DUSP6敲除不僅改善了腫瘤CD58缺失導致的CAR T細胞功能損傷，還能提升CAR T細胞在面對CD58正常表達腫瘤細胞時的增殖能力、代謝適應性與長期抗腫瘤活性。臨床相關性分析表明，DUSP6低表達與CAR T細胞治療患者更好的臨床預后相關，此外，在免疫檢查點抑制劑治療的隊列中，應答者T細胞亞群中DUSP6表達水平顯著下調，提示調控DUSP6表達水平不僅有望提升CAR T細胞療效，也可能為免疫檢查點抑制劑等其他免疫治療手段提供新的增效策略。

該研究揭示了腫瘤CD58缺失導致CAR T細胞功能障礙的關鍵機制：即通過選擇性抑制CAR T細胞內AP-1信號通路，引起線粒體功能紊亂，進而誘導線粒體依賴的內源性凋亡。在逆轉策略方面，發現敲除抑制性磷酸酶DUSP6可有效恢復AP-1信號通路活性，顯著增強CAR T細胞的殺傷能力、擴增潛力及體內持久性。值得注意的是，DUSP6敲除不僅能夠克服腫瘤CD58缺失導致的CAR T功能損傷，還能從信號活化與代謝重編程兩方面提升CAR T細胞的整體抗腫瘤效能，這一發現為CAR T療法的進一步優化提供了新的分子靶點與干預策略。

該論文由解放軍總醫院韓為東教授和伍志強副教授共同擔任通訊作者。南開大學博士研究生馬欣然為第一作者，生物治療科張楊為并列第一作者。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02597-5

制版人：十一

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