Nat Immunol?| 成纖維細胞與巨噬細胞的雙向回路調控皮膚穩態與修復

撰文 |Sure

皮膚是一個動態屏障器官，既要維持組織結構穩定，又要在損傷、感染、慢性炎癥或纖維化等情況下快速調動免疫反應。成纖維細胞是皮膚間質的核心細胞類型，負責產生與重塑細胞外基質，并為其他細胞（包括免疫細胞、血管細胞、表皮細胞等）提供結構與信號微環境【1-3】。巨噬細胞則是組織免疫與修復的關鍵效應細胞，參與免疫監視、炎癥分辨與組織修復。以往大量體外研究提示成纖維細胞與巨噬細胞之間存在穩定互作回路：成纖維細胞通過旁分泌因子維持巨噬細胞生存與表型，其中一個核心因子是集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1, CSF1），其受體為CSF1受體（CSF1 receptor, CSF1R），在巨噬細胞增殖、分化、存活中至關重要【4-8】。但這些互作是否在皮膚體內同樣成立、是否存在雙向反饋（即巨噬細胞反過來調控成纖維細胞狀態），以及哪些成纖維細胞亞群承擔供養 和 維持巨噬細胞的功能，仍不清楚。

近日， 來自 美國 Genentech 的 Shannon J. Turley 課題組與合作者 在 Nature Immunology 上 發表了論文 Reciprocal regulation of fibroblastmacrophage equilibrium governs skin integrity 。 本研究聚焦于一類表達皮膚橋蛋白（dermatopontin, Dpt）的成纖維細胞。該亞群近期被描述為資源細胞，在皮膚成纖維細胞中占比很高，但此前未明確其在巨噬細胞穩態中的作用。作者用成纖維細胞限制性遺傳工具、單細胞轉錄組等體系，系統解析Dpt?成纖維細胞—CSF1—皮膚巨噬細胞軸，并進一步在創傷修復與系統性硬化癥（systemic sclerosis, SSc；又稱硬皮病 scleroderma）中驗證其病理 和 生理意義。

由于 Dpt?成纖維細胞占比極高且可能是資源細胞， 作者推測 它們 有可能 構成維持皮膚免疫細胞（尤其巨噬細胞）的關鍵間質生態位 。為了驗證這個假設，作者首先 在穩態皮膚中識別成纖維細胞亞群構成，明確Dpt?細胞分布；隨后用遺傳方式選擇性耗竭Dpt?成纖維細胞，觀察對皮膚細胞生態位尤其是巨噬細胞的影響。 研究發現， Dpt?成纖維細胞并非單一亞群，而是覆蓋多個空間 和 功能狀態（真皮與外膜區等），消融后多個成纖維細胞 相似轉錄狀態的局部細胞區域 顯著減少，提示其對周圍間質生態有支撐作用。更關鍵的是，消融Dpt + 成纖維細胞后 ， 皮膚CD11 + F4/80 + 巨噬細胞總量下降 ， CD64? 和 CD11c?兩個主要巨噬細胞亞群都下降 。 單細胞層面也觀察到對應巨噬細胞 相似細胞區域 減少、并伴隨Spp1 + 炎癥髓系細胞鄰域增加 ， 提示生態位破壞后炎癥性髓系狀態相對上升。這一部分 結果證實了作者最初的推測，即 Dpt?成纖維細胞對皮膚巨噬細胞穩態是必需的生態位組成。

接下來，作者繼續探究 Dpt?成纖維細胞 維持 皮膚巨噬細胞穩態 的分子機制。作者 在穩態數據中做配體-受體通訊預測，從Dpt?成纖維細胞到兩類巨噬細胞的通訊中篩選顯著軸，發現C SF 1–C SF 1 R 是最強信號之一，且對CD64?亞群預測強度更高。在Dpt?成纖維細胞敲除Csf1后 ， 皮膚巨噬細胞總體下降，其中CD64?巨噬細胞顯著減少，而CD11c?在這個時間窗內變化不顯著，吻合CellChat預測CD64?更依賴CSF1R信號 的發現 。組織層面出現真皮 和 外膜區增厚、透明質酸相關合成酶（Has1/Has2）上調、糖胺聚糖沉積增加，提示間質基質被重塑。成纖維細胞數量短期未明顯改變，但成纖維細胞轉錄狀態發生顯著改變，說明巨噬細胞生態位變化會反向影響成纖維細胞程序。 在 敲除Csf1 后期， 兩類巨噬細胞亞群（CD64?與CD11c?）都顯著減少，表現更接近直接消融Dpt?成纖維細胞的表型 ， 提示長期缺乏CSF1會波及更廣的巨噬細胞庫。 此外， 成纖維細胞群體數量出現顯著擴增，并持續上調 細胞外基質蛋白 與纖維化相關表達。 這些結果表明， Dpt?成纖維細胞提供CSF1 以 維持皮膚巨噬細胞 穩態， 巨噬細胞反過來約束 并 塑造成纖維細胞的增殖、代謝與 細胞外基質 程序。

文章的最后，作者將這一回路的功能拓展到皮膚疾病中，他們在 皮膚損傷模型中檢驗成纖維細胞來源CSF1缺失導致的巨噬細胞改變，是否會引發可測量的修復功能缺陷；再在人類SSc數據中檢驗該軸是否被激活并與病情相關。 在創傷修復中， 敲除成纖維細胞Csf1的小鼠出現明顯的創面閉合延遲，差異在損傷后第4天開始顯現并持續到第7天 。 組織學顯示早期炎癥反應不足、再上皮化延遲、肉芽組織組織化不足、創面收縮受限 ， 創面巨噬細胞顯著減少 。 單細胞轉錄組提示主要變化集中在成纖維細胞與巨噬細胞兩類細胞上 ， 成纖維細胞 中細胞外基質 組織 、 彈性 、 遷移相關基因下降 ， 提示基質重塑與遷移能力受損，同時影響促上皮修復因子（如Inhba、Fgf10等） ； 巨噬細胞 中 修復相關基因（Mrc1、Folr2、Cd163、Retnla等）下降，補體與脂代謝 和 吞噬清除相關通路下降 。這些轉錄結果 支持成纖維細胞CSF1維持修復型巨噬細胞，而修復型巨噬細胞再促進有效修復的功能閉環。 此外，在 人類SSc中 ， 成纖維細胞（尤其DPT相關成纖維細胞亞群 和 疾病相關亞群） 中 CSF1表達上調 ； 成纖維細胞CSF1表達與MRC1?CSF1R?巨噬細胞比例 和 豐度 呈 正相關，并與疾病嚴重度相關 。

總的來說，該 研究發現皮膚中Dpt?成纖維細胞通過分泌CSF1維持巨噬細胞存活，并與巨噬細胞形成雙向調控回路，共同維持皮膚免疫和間質穩態。該回路對創傷修復至關重要，并在人類系統性硬化癥中被異常激活，提示CSF1–CSF1R信號軸可能成為新的治療靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41590-026-02434-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Buechler, M. B., Fu, W. & Turley, S. J. Fibroblast–macrophage reciprocal interactions in health, fibrosis, and cancer.Immunity54, 903–915 (2021).

2. Franklin, R. A. Fibroblasts and macrophages: collaborators in tissue homeostasis.Immunol. Rev.302, 86–103 (2021).

3. Keerthivasan, S. et al. Homeostatic functions of monocytes and interstitial lung macrophages are regulated via collagen domain-binding receptor LAIR1.Immunity54, 1511–1526.e8 (2021).

4. Zhou, X. et al. Microenvironmental sensing by fibroblasts controls macrophage population size.Proc. Natl. Acad. Sci. USA119, e2205360119 (2022).

5. Voisin, B. et al. Macrophage-mediated extracellular matrix remodeling controls host Staphylococcus aureus susceptibility in the skin.Immunity56, 1561–1577.e9 (2023).

6. D’Rozario, J. et al. Fibroblastic reticular cells provide a supportive niche for lymph node-resident macrophages.Eur. J. Immunol.53, e2250355 (2023).

7. Bellomo, A. et al. Reticular fibroblasts expressing the transcription factor WT1 define a stromal niche that maintains and replenishes splenic red pulp macrophages.Immunity53, 127–142.e7 (2020).

8. Babaeijandaghi, F. et al. DPPIV fibro-adipogenic progenitors form the niche of adult skeletal muscle self-renewing resident macrophages.Nat. Commun.14, 8273 (2023).

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