J Virol | 藍(lán)柯研究組揭示KSHV RTA調(diào)控病毒裂解復(fù)制新機(jī)制

近日，高致病性病毒與生物安全全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/泰康生命醫(yī)學(xué)中心藍(lán)柯研究組在國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Virology發(fā)表了題為Repression of EEF1D by KSHV RTA Promotes Viral Lytic Reactivation的研究論文。該研究揭示了卡波氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）裂解復(fù)制開關(guān)分子RTA作為轉(zhuǎn)錄抑制因子下調(diào)宿主抗病毒蛋白EEF1D從而促進(jìn)病毒裂解復(fù)制的新機(jī)制。

KSHV屬于γ皰疹病毒，是導(dǎo)致卡波氏肉瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、多中心Castleman病等多種惡性腫瘤和KSHV炎癥細(xì)胞因子綜合征的病原體。KSHV具有潛伏感染和裂解復(fù)制兩相生命周期。在潛伏期，病毒基因組以環(huán)狀游離體形式錨定在宿主染色體上，僅表達(dá)少數(shù)潛伏期基因，不產(chǎn)生子代病毒；在特定生理病理?xiàng)l件下，病毒可從潛伏期進(jìn)入裂解復(fù)制期，KSHV裂解復(fù)制開關(guān)分子RTA大量表達(dá)并激活下游裂解期基因，最終產(chǎn)生子代病毒粒子。既往研究表明，KSHV RTA主要作為轉(zhuǎn)錄激活因子或E3泛素連接酶在調(diào)控病毒再激活裂解復(fù)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，該研究首次揭示KSHV RTA還可以作為轉(zhuǎn)錄抑制因子，介導(dǎo)宿主抗病毒基因的表觀遺傳沉默，從而促進(jìn)病毒裂解復(fù)制的新機(jī)制。

真核生物翻譯延伸因子（EEF1D）通過可變剪接產(chǎn)生長短兩種異構(gòu)體，短異構(gòu)體主要參與翻譯延伸過程，長異構(gòu)體不參與翻譯延伸過程，而作為轉(zhuǎn)錄因子，激活含熱激應(yīng)答元件（HSE）啟動(dòng)子基因的轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。該研究首先發(fā)現(xiàn)過表達(dá)EEF1D（長異構(gòu)體）可導(dǎo)致KSHV裂解期基因轉(zhuǎn)錄水平顯著下降，子代病毒粒子數(shù)量顯著降低，而敲低EEF1D可以促進(jìn)KSHV裂解復(fù)制；然而，在KSHV裂解復(fù)制過程中EEF1D的mRNA水平和蛋白水平均顯著下調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KSHV開關(guān)分子RTA通過泛素蛋白酶體降解和轉(zhuǎn)錄抑制兩種途徑協(xié)同抑制EEF1D表達(dá)，且轉(zhuǎn)錄抑制功能占主導(dǎo)地位。由于既往尚沒有KSHV RTA作為轉(zhuǎn)錄抑制因子的報(bào)道，團(tuán)隊(duì)深入研究了RTA轉(zhuǎn)錄抑制EEF1D的功能機(jī)制，發(fā)現(xiàn)這一抑制作用是由RTA通過與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT3A相互作用，并與另一轉(zhuǎn)錄因子PATZ1形成復(fù)合物，最終由PATZ1將該復(fù)合物招募至

EEF1D

EEF1D

總之，該研究首次揭示了KSHV RTA可作為轉(zhuǎn)錄抑制因子下調(diào)宿主抗病毒蛋白從而促進(jìn)病毒裂解復(fù)制，拓展了對RTA功能的認(rèn)識，并為理解KSHV再激活裂解復(fù)制機(jī)制提供了新的見解。

RTA抑制EEF1D以促進(jìn)KSHV裂解復(fù)制的機(jī)制示意圖

武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士研究生向敏為該論文的第一作者，藍(lán)柯教授為通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。

論文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01793-25

本文編輯：Chem LT