一次注射，清除50%大腦垃圾！Science：新療法不僅有效清除癡呆蛋白，更能完全阻斷病理發生

題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

癡呆癥，是一種神經退行性疾病，阿爾茨海默病（AD）是癡呆的主要類型，占所有癡呆病例的近70%，其病理特征是大腦中Aβ斑塊沉積和tau蛋白纏結，最終導致神經元變性和認知功能衰退。

目前，抗Aβ單克隆抗體療法雖能延緩疾病進展，但同時存在諸多局限性，包括需要頻繁、高劑量給藥，易引發淀粉樣蛋白相關影像學異常，且作用機制依賴于FcRγ信號通路等，這限制了其臨床應用。因此，迫切需要開發更高效、安全的阿爾茨海默病治療手段。

2026年3月5日，美國華盛頓大學研究團隊在"Science"期刊上發表了一篇題為" Targeting amyloid-β pathology by chimeric antigen receptor astrocyte (CAR-A) therapy "的研究論文。

這項研究首次開發出嵌合抗原受體星形膠質細胞（CAR-A）療法，通過基因工程改造星形膠質細胞，使其靶向清除β淀粉樣蛋白，通過單次靜脈注射，即可顯著清除大腦中淀粉樣蛋白斑塊，有望成為阿爾茨海默病“一次性”治療長效方案。

在動物模型中，對于已經形成斑塊的小鼠，一次靜脈注射可使大腦中淀粉樣斑塊減少50%；對于還未形成斑塊的小鼠，一次注射幾乎完全阻止了斑塊形成，成功阻止了病理的發生。

圖：論文截圖

在這項最新研究中，研究團隊另辟蹊徑，借鑒了治療腫瘤的CAR-T細胞療法原理，將攻擊目標從癌細胞轉向了Aβ斑塊，首次開發出嵌合抗原受體星形膠質細胞（CAR-A）療法，以星形膠質細胞作為改造對象，通過靜脈注射AAV病毒載體，將特定的CAR基因送入星形膠質細胞中，使其成為CAR-星形膠質細胞。

研究團隊共設計了四種不依賴FcRγ信號的CAR，其中兩種表現最優：Cre-Megf10（Crenezumab單抗與MEGF10吞噬域融合）和Adu-Dectin1（Aducanumab單抗與Dectin1吞噬域融合）。

在模擬阿爾茨海默病的5xFAD小鼠模型中，CAR-A不僅展現出優異的治療效果，更具有預防作用，表明這一療法在疾病不同階段均能發揮作用。

具體來說，在已經形成斑塊的6月齡小鼠中，單次靜脈注射，3個月后，大腦中Aβ負荷降低了50%，并顯著改善了斑塊相關的神經元營養不良。在斑塊形成前進行早期干預，2.5月齡小鼠單次給藥后，Cre-Megf10治療組的小鼠在5月齡時幾乎完全沒有形成淀粉樣斑塊，成功阻止了病理的發生。

從作用機制上來講，兩種CAR-A設計均能激活星形膠質細胞產生，并使小膠質細胞向穩態狀態轉變，使其從與病理相關的衰竭狀態轉向更健康的穩態。此外，兩種CAR-A設計誘導了略微不同的細胞反應：Cre-Megf10主要調控星形膠質細胞狀態，并誘導出一種與代謝相關的特殊亞群；Adu-Dectin1則在促進星形膠質細胞工作的同時，更強烈地激活了小膠質細胞的聚集和免疫反應。

這意味著，這項技術具有高度的靈活性，未來，可根據不同的病理階段和治療目標，設計出更優的CAR方案。

值得注意的是，CAR-A在動物體內實現了至少3個月的長效穩定表達，且通過外周靜脈注射即可實現腦內靶向遞送，這大幅提升了臨床轉化的可行性。

CAR-A治療AD相關Aβ病理（圖：論文截圖）

研究團隊指出，與傳統的單克隆抗體需要反復靜脈輸注不同，CAR-A療法是“一次性”給藥即可實現持續表達，理論上一次給藥即可提供長期保護。

盡管病理指標大幅好轉，但動物模型的認知功能的恢復尚不理想，這可能與AAV載體本身的輕微影響，以及過度吞噬導致的突觸修剪有關。但研究團隊表示，后續將通過優化該療法，進一步提升安全性和有效性。

綜上，這項研究為中樞神經系統疾病的治療開辟了全新療法，首次證明了通過改造星形膠質細胞進行CAR治療的可行性，不僅為阿爾茨海默病提供了一種潛在的“一次性”長效療法，更開辟了其他神經退行性疾病干預的新方向。

參考文獻：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads3972

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