科學(xué)家8周造出活體人工食管，成功讓豬重新吃下第一口飯

如果一個孩子從出生開始就無法吞咽，他該如何吃飯？

Casey Mcintyre 就是這樣一名先天性食管閉鎖患者，盡管他才 2 歲，但已為治療該疾病接受了多次手術(shù)。其實早在出生之前就被醫(yī)生告知其食管可能存在嚴重的問題；Mcintyre 在出生后進一步確診，食管缺失了足足 11 厘米，也就是說食管未與咽喉及胃形成連續(xù)通道。

圖丨Casey Mcintyre（來源：BBC）

目前，針對這種疾病的一種治療方案是將患兒的胃上移至頸部，以填補食管缺損，再直接與咽喉后部相連；另一種治療方案則是移植部分結(jié)腸來連接食管閉鎖處。

盡管這類疾病可通過手術(shù)治療，但對年齡較小的患者而言，整個治療與恢復(fù)過程十分漫長，尤其是術(shù)后吞咽功能恢復(fù)階段，他們需通過胃管獲取營養(yǎng)。多次手術(shù)也會帶來一些副作用，例如對患者的聲帶也會造成損傷。

Mcintyre 的父親 Sean Mcintyre 表示：“Mcintyre 一半的時間都在醫(yī)院中度過。如果能在孩子生命早期進行一次手術(shù)，移植一段功能正常的食管，那將足以改變他的人生。”

圖丨食物經(jīng)食管輸送到胃（來源：BBC）

如今，一項研究成果讓這份期待有了實現(xiàn)的可能。近期，英國倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London，簡稱 UCL）團隊首次在大動物模型中驗證了工程食管去支架依賴的能力與肌肉收縮功能。研究人員培育出生物工程食管，成功將其植入到豬體內(nèi)，恢復(fù)了進食能力，并具備吞咽功能。

由于移植物采用動物自身細胞培育而成，因此無需使用免疫抑制藥物。基于這項技術(shù)，醫(yī)生可在患兒手術(shù)中收集自體細胞，結(jié)合預(yù)先制備的豬組織支架，為其構(gòu)建功能性食管移植物。

這項研究為治療先天性食管閉鎖等食管缺損疾病提供了新方案，尤其對于目前臨床上缺乏治療方案的長段食管缺失患兒。該技術(shù)展現(xiàn)出巨大的臨床應(yīng)用潛力，也為后續(xù)推進人體試驗奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。相關(guān)論文發(fā)表于 Nature Biotechnology。

圖丨相關(guān)論文（來源：Nature Biotechnology）

長期以來，倫敦大學(xué)學(xué)院兒科外科醫(yī)生、研究員 Paolo De Coppi 團隊致力于探索先天性食管閉鎖的治療方案。此前，該團隊已經(jīng)在鼠食管上培養(yǎng)出小鼠細胞，并成功移植到小鼠體內(nèi)，他們還曾將豬源支架移植到兔子體內(nèi)。

基于前期的技術(shù)積累，研究團隊進一步將技術(shù)推進到大型動物模型，移植物制備流程用時 8 周。他們選擇了 10 公斤重的迷你豬（世界上已知最小的家豬品種）作為動物實驗?zāi)Ｐ停蛑皇撬鼈冊隗w型和細胞構(gòu)成方面與兒童最相似。

研究人員首先從受體豬的腹直肌和腹直肌鞘中獲取 5×5 毫米的活檢組織樣本，并用它們制備了兩種細胞——周細胞樣肌源性前體細胞和成纖維細胞。然后在 6-7 周擴增后，以 7:3 的比例微注射到豬源脫細胞食管支架中，再通過生物反應(yīng)器進行 1 周的成熟培養(yǎng)。觀察結(jié)果顯示，這些細胞成功在支架上定植并增殖，最終形成結(jié)構(gòu)完整的食管移植物。

（來源：Nature Biotechnology）

隨后，外科醫(yī)生從 8 只受體豬身上切除了 2.5 厘米長的食管段，并用食管支架段替換了這些食管段。這些移植物表面包裹著可生物降解的管狀支架，后者的作用是促進血管新生。實驗結(jié)果顯示，在為期 6 個月的觀察期中，8 頭豬中有 5 頭豬成功存活，實現(xiàn)了 63% 的實驗成功率。

為進一步驗證移植物的再生效果，研究團隊首次利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，繪制了植入組織結(jié)構(gòu)中的基因圖譜。從空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)果來看，術(shù)后1個月，移植物已形成具有食管組織特征的細胞，并且上皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等細胞類型的比例隨時間推移逐漸接近于天然食管。

（來源：Nature Biotechnology）

手術(shù) 4 個月后，受體豬無需內(nèi)鏡干預(yù)即可自主進食，并且其肌肉收縮、神經(jīng)傳導(dǎo)以及血管功能均正常。在實驗進行到約 6 個月時，研究人員還檢測到受體豬的神經(jīng)細胞簇，證實了移植物神經(jīng)再生的可行性。實驗表明，人工設(shè)計的食管能夠收縮，具有足夠的力量和協(xié)調(diào)性，進而能夠?qū)崿F(xiàn)正常的吞咽功能。

值得關(guān)注的是，一方面，在整個實驗過程中，研究人員并未對受體豬使用免疫抑制藥物。通過使用自體細胞并去除支架中的異種抗原，未觀察到明顯免疫排斥反應(yīng)。

另一方面，從取材到獲得可移植食管的過程的 8 周時間，與臨床長段食管閉鎖患兒接受擇期手術(shù)前的等待時間高度契合。這兩方面的進展對未來的臨床轉(zhuǎn)化來說，都釋放了積極的信號。

食管是非常復(fù)雜的器官之一，由于它沒有獨立、吻合的血管蒂，不能像其他器官那樣進行傳統(tǒng)移植。所以，在人體試驗之前，必須使用能夠高度反映人類器官結(jié)構(gòu)和功能的動物模型驗證。

澳大利亞昆士蘭大學(xué)弗雷澤研究所外科醫(yī)生 Andrew Barbour 表示：“能夠生成具有必要組成成分且功能正常的食管，這一成果令人矚目。”他補充說，盡管移植的食管在實驗初期形成了一些瘢痕組織，但可喜的是，隨著時間推移瘢痕組織逐漸減少了。

研究團隊希望這種方案能夠在 5 年內(nèi)進行人體試驗，并早日走向臨床治療。不過研究團隊指出，該方案主要針對兒童患者設(shè)計，若未來用于治療食管癌等成年人疾病，仍需要進一步優(yōu)化制造工藝和血管化策略。也許這項技術(shù)無法在短時間內(nèi)改變先天性食管閉鎖的臨床現(xiàn)狀，但它提供了一種新的希望：用再生而非替代，來重建人體復(fù)雜的器官之一。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1038/s41587-026-03043-1

2.https://www.nature.com/articles/d41586-026-00936-8

3.https://www.bbc.com/news/articles/c4gdvv8j2j1o

排版：加洋