JCI |?可變剪切調控的mRNA降解揭示神經發育疾病的治療靶點

可變剪切極大豐富了轉錄組的多樣性。可變剪切引入的提前終止密碼子可以觸發無義介導的mRNA降解并調控基因的時空表達，但是此類外顯子的標注和在腦發育中的功能研究仍不充分。

芝加哥大學人類遺傳系的張曉昌團隊在Journal of Clinical Investigation雜志發表了題為：Alternative splicing-triggered mRNA decay informs splice-switching targets for neurodevelopmental disorders的文章，深入分析了小鼠大腦發育不同階段及成體組織的轉錄組數據，鑒定出上千個受發育調控并介導mRNA降解的可變剪切事件。研究發現，許多編碼突觸蛋白的基因在發育早期轉錄但受抑于可變剪切介導的mRNA降解；隨著發育的進行，這些“毒”外顯子逐漸被跳過，從而促進功能蛋白的表達。這一結果表明，介導mRNA降解的可變剪切在大腦發育早期充當了分子剎車的角色。

研究團隊進一步分析了人類大腦發育轉錄組并利用人誘導多能干細胞分化的神經元進行了驗證; 結果顯示，介導mRNA降解的可變剪切廣泛存在于與神經發育疾病的致病基因中。為了探索臨床轉化潛力，研究團隊聚焦谷氨酸離子受體GRIA2 - 雜合GRIA2突變會導致智力障礙和神經發育遲緩。研究人員在GRIA2中發現了一個保守的介導mRNA降解的可變剪切外顯子。通過調節可變剪切的反義寡核苷酸（Splice-switching ASO），研究人員成功的在細胞系中抑制GRIA2降解并顯著上調了GRIA2功能性mRNA水平。

綜上，該研究揭示了介導mRNA降解的可變剪切事件作為大腦發育中基因表達“分子開關”的關鍵作用，并系統性的揭示了潛在的疾病治療靶點。針對GRIA2的ASO實驗概念性的驗證了通過調控可變剪切治療單倍劑量不足型神經發育疾病的可行性。

芝加哥大學人類遺傳學系胡愷寧博士為該論文的第一作者，張曉昌博士為該論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/197271

張曉昌實驗室運用遺傳學和多組學手段研究mRNA可變剪切的調控機制，在體功能，以及通過調節mRNA剪切治療神經發育疾病的可行性。該課題組歡迎對分子遺傳，神經發育，疾病診療，和計算生物學感興趣的學生和博士后聯系加入。更多信息請訪問實驗室主：

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