JECCR | 曾澤賢/羅春雄團隊合作揭示芳烴受體AHR及ARNT調(diào)控癌細胞表面HLA-II的表達

在腫瘤免疫研究中，抗原呈遞始終是連接腫瘤細胞與免疫系統(tǒng)的核心環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)觀點認為， HLA-II 分子主要表達于樹突狀細胞、巨噬細胞和 B 細胞等專業(yè)抗原呈遞細胞，而腫瘤細胞更多依賴 HLA-I 向 CD8 + T 細胞呈遞抗原。然而，近年來的大量臨床與轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)表明，在黑色素瘤、肺癌等多種人類腫瘤中，癌細胞本身也可表達 HLA-II ，并且這種表達往往與更高的免疫細胞浸潤水平、更好的免疫檢查點抑制劑療效以及更長的 總 生存期密切相關(guān)。 盡管這一現(xiàn)象已在多項研究和不同腫瘤類型中被報道 ，其背后的分子調(diào)控機制卻始終未被系統(tǒng)闡明，尤其是在缺乏 IFN-γ 等炎癥刺激的情況下，腫瘤細胞如何維持基礎(chǔ)水平的 HLA-II 表達，仍是領(lǐng)域內(nèi)的重要未解問題。

近 日 ，北京大學(xué) 定量生物學(xué)中心曾澤賢團隊 與羅春雄團隊合作， 在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research雜 志上發(fā)表了題為The Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) Drives Human Leukocyte Antigen (HLA)-II Expression in Human Melanoma的 一項系統(tǒng)性研究 。通過全基因組CRISPR-Cas9篩選，該研究明確了芳烴受體AHR及其伴侶蛋白ARNT這一此前未被關(guān)注的調(diào)控軸，作為癌細胞固有HLA-II表達的關(guān)鍵正向調(diào)控因子，能夠在不依賴IFN-γ的條件下直接驅(qū)動人類黑色素瘤細胞中HLA-II的組成型表達，為理解腫瘤細胞自身如何參與抗原呈遞提供了新的分子框架。

研究人員首先利用全基因組 CRISPR-Cas9 篩選，在人源黑色素瘤細胞中系統(tǒng)鑒定了調(diào)控癌細胞 HLA -II 表達的關(guān)鍵因子。 篩選以及 功能驗證顯示，敲除 AHR 或 ARNT 會顯著降低癌細胞表面 HLA -II 水平，表明 AHR-ARNT 通路是癌細胞固有 HLA -II 表達所必需的；而單獨過表達任一因子，或在敲除背景下進行回補，均足以恢復(fù)甚至增強 HLA -II 的表達，進一步證明該通路不僅是必要條件，同時也是驅(qū)動 HLA-II 表達的充分條件。 配體刺激實驗顯示， AHR 信號通路的激活能夠以時間依賴且可逆的方式調(diào)控癌細胞 HLA -II 表達，這一動態(tài)特征提示 AHR - ARNT 通路具有潛在的藥物可靶向性，并為未來 AHR 相關(guān)干預(yù)策略在腫瘤免疫治療中的設(shè)計與給藥時序優(yōu)化提供了重要依據(jù)。

圖 1 : 全基因組 CRISPR-Cas9 篩選調(diào)控癌細胞 HLA-II 表達的關(guān)鍵因子

在分子機制層面，研究通過整合 RNA-seq 、 ATAC-seq 和 ChIP -seq 數(shù)據(jù)，首次明確了 CIITA 啟動子 pII 在 AHR-ARNT 介導(dǎo)的癌細胞固有 HLA -II 表達中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)， AHR-ARNT 復(fù)合物可特異性結(jié)合 CIITA pII 區(qū)域，并協(xié)調(diào)驅(qū)動 CIITA 多種轉(zhuǎn)錄本（ II 、 III 和 IV 型）的表達，從而激活下游 HLA -II 轉(zhuǎn)錄程序。 這些結(jié)果首次明確了 CIITA 啟動子 pII 在癌細胞固有 HLA -II 表達調(diào)控中的關(guān)鍵作用，并揭示了其在生理條件下的具體功能場景。 在此基礎(chǔ)上，研究進一步構(gòu)建了 AHR-ARNT 功能缺失特征，并在多癌種臨床隊列中 分析 其 與腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)系 及 臨床意義。結(jié)果顯示，該特征與效應(yīng)性免疫細胞浸潤減少 、 免疫抑制性微環(huán)境 增強 顯著 相關(guān)。當與癌細胞 HLA -II 表達聯(lián)合分析時，高 HLA -II 且 AHR-ARNT 功能 相對 完整的患者在黑色素瘤和肺腺癌中呈現(xiàn)出顯著更好的生存獲益。

北京大學(xué)定量生物學(xué)中心曾澤賢 與 羅春雄 為論文共同通訊作者。 北京大學(xué)定量生物學(xué)中心 博士生金亦騰為論文第一作者。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-026-03673-y

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