Adv Sci |?汪旸/孫婧茹團隊揭示維布妥昔單抗針對皮膚T細胞淋巴瘤雙重靶向及耐藥機制

蕈樣肉芽腫（ MF ） 作為 最常見的皮膚 T 細胞淋巴瘤（ CTCL ）亞型 ，晚期患者，尤其是發生大細胞轉化（ MF-LCT ）者，疾病進展迅速，易出現 皮膚外侵襲 ，對常規治 療反應不佳， 預后顯著惡化。值得注意的是， MF -LCT 常 伴隨 CD30 表達水平升高。維布妥昔單抗（ Brentuximab vedotin , BV ）作為靶向 CD30 的抗體偶聯藥物，已被批準用于既往接受過系統治療的 CD30 陽性 MF 患者。然而， 其 臨床療效與 CD30 表達水平 并不匹配 ，部分患者在治療過程中出現耐藥現象，其治療響應機制及耐藥機制目前尚不完全明確，從而限制了晚期 MF 患者的臨床獲益。

近日， 北京大學第一醫院汪旸教授、孫婧茹副主任醫師 團隊在Advanced Science發表題為Beyond CD30: Dual-Targeting of Malignant and Regulatory T Cells by BrentuximabVedotinRemodels the Lymphoma Microenvironment and Overcomes Resistance via BCL2 Inhibition in Mycosis Fungoides的研究論文。該研究系統解析了BV通過雙重靶向重塑淋巴瘤微環境的核心機制，首次系統闡明了CD30陽性及陰性腫瘤性T細胞亞群具有不同的藥物效應和耐藥機制，并提出了BV聯合BCL2抑制劑克服耐藥的新策略。

該 研究 通過對 CD30 + MF-LCT 患者治療前后的配對樣本進行分析 ， 揭示了 BV 在體內的多重抗腫瘤 機制。 研究發現， BV 不僅 能誘導 CD30 陽性 與 陰性腫瘤 細胞 發生 免疫原性細胞死亡 （ ICD ） ，還 能特異激活 CD30 陰性腫瘤細胞干 擾素 （ IFN ） α 與 IFN γ 信號通路， 放大腫瘤免疫反應。同時， BV 可直接清除 C D30 陽性的腫瘤浸潤調節性 T 細胞（ TI-Tregs ），解除免疫抑制狀態， 并增強 樹突狀細胞與 CD8 + T 細胞介導的抗腫瘤免疫 應答 。研究進一步 闡明 了 CD30 陽性 與 陰性腫瘤 細胞 耐藥機制的異同，在體外模型中發現并驗證 了 BV 與 BCL2 抑制劑的 顯著 協同效應 ， 為突破 BV 耐藥提供了明確的轉化方向。

綜上所述，該研究從腫瘤細胞異質性與免疫微環境 重塑 雙重 維度 ，系統 構建 了 BV 在 MF 治療中的全景機制模型。 提出 的 以 BCL2 為 核心靶點 的聯合 方案 ，為 晚期 C TCL 患者 的精準治療和耐藥管理提供了新的理論依據。

北京大學第一臨床醫學院博士研究生姜怡 為該論文的第一作者， 北京大學第一醫院皮膚科汪旸教授、孫婧茹副主任醫師 為 該論文的 共同通訊作者。

原文獲取鏈接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517353

制版人：十一

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