抗癌“明星藥”，緊急撤市、召回、移出目錄

因可能誘發(fā)繼發(fā)性惡性腫瘤風險，氫溴酸他澤司他片近日宣布在全球撤市。

原因何在？有何影響？“醫(yī)學(xué)界”專訪血液腫瘤專家馬軍教授。

撰文 | 郭雪梅

一款腫瘤創(chuàng)新藥撤市并進行全球召回，引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。

3月9日，國家醫(yī)保局發(fā)布通知稱，自3月9日起，撤銷氫溴酸他澤司他片（商品名：達唯珂）在全國各省級醫(yī)藥采購平臺掛網(wǎng)，并根據(jù)企業(yè)申請，將其移出《商業(yè)健康保險創(chuàng)新藥品目錄（2025年）》。

這是一款用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的藥物，由法國藥企Ipsen（益普生）旗下公司Epizyme研發(fā)，2021年和黃醫(yī)藥引入中國后，2025年3月獲批附條件上市。

從獲批到撤市不足一年，與其可能引發(fā)惡性腫瘤有關(guān)。益普生在新聞稿中稱，確證性臨床試驗SYMPHONY-1中觀察到繼發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤風險，因此認為該治療方案的風險可能超過潛在獲益。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）監(jiān)事會監(jiān)事長馬軍教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，該藥物目前在中國僅有極少部分病人使用，目前暫未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性惡性腫瘤不良反應(yīng)。

他同時強調(diào)，已經(jīng)使用該藥物治療的患者還需要長期隨訪，觀察其可能出現(xiàn)的各種副作用，尤其是繼發(fā)性血液系統(tǒng)腫瘤。

剛獲批一年，現(xiàn)全球撤市

氫溴酸他澤司他，商品名為達唯珂?（TAZVERIK?），是一款全球同類首創(chuàng)的EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，主要用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。

據(jù)國家衛(wèi)健委《罕見病診療指南（2025年版）》，上皮樣肉瘤約占所有軟組織肉瘤的不到1%，美國報道發(fā)病率約為4.1/1000萬；濾泡性淋巴瘤則是最常見的惰性非霍奇金淋巴瘤，國內(nèi)占比約8.1%~23.5%，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。

作為全球首款針對上皮樣肉瘤的新藥，以及首個適用于腫瘤EZH2基因突變的藥物，氫溴酸他澤司他在上市之初被認為極具臨床價值，先后于2020年1月和6月通過美國FDA加速批準程序獲批單藥療法，分別用于上皮樣肉瘤和復(fù)發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤。

在我國，氫溴酸他澤司他于2022年通過臨床急需進口藥品計劃，獲批在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)使用，后相繼在澳門、香港獲批。

2025年3月，氫溴酸他澤司他獲國家藥監(jiān)局附條件批準上市，用于治療復(fù)發(fā)難治濾泡性淋巴瘤；2025年12月，該藥物獲納入首批國家商業(yè)健康保險創(chuàng)新藥品目錄。

和黃醫(yī)藥曾在相關(guān)業(yè)績報告中提到，中國每年新增約9000例濾泡性淋巴瘤患者，其中約三分之一最終需接受三線治療，EZH2突變的頻率約為25%。此前，該藥在各省掛網(wǎng)價為32260元/盒，上市一年僅售出250萬美元。

實際上，早在上市初期，F(xiàn)DA就在其說明書中增加了繼發(fā)性惡性腫瘤風險的內(nèi)容，包括T細胞淋巴母細胞淋巴瘤、骨髓異常綜合征和急性骨髓性白血病，已被明確列在了該藥處方信息中的警示一欄。

根據(jù)益普生的公告，本次撤市基于公司正在進行的一項氫溴酸他澤司他聯(lián)用其他藥物的Ib/Ⅲ期臨床試驗新數(shù)據(jù)——即SYMPHONY-1試驗。

獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）建議，基于繼發(fā)性血液惡性腫瘤的不良事件，該治療方案的風險可能超過它帶來的潛在益處。

基于此，益普生決定主動將該藥物產(chǎn)品撤市，包括濾泡性淋巴瘤（FL）和上皮樣肉瘤（ES）兩項適應(yīng)證，隨后和黃醫(yī)藥也發(fā)布撤市消息。除撤市外，益普生表示，將停止SYMPHONY-1研究中所有患者的氫溴酸他澤司他治療和擴大用藥計劃。

是否影響臨床用藥？已使用的患者怎么辦？

馬軍教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，氫溴酸他澤司他在中國屬于附條件批準上市，此次全球撤市源于確證性臨床試驗中發(fā)現(xiàn)嚴重安全性信號。

據(jù)研發(fā)公司Epizyme此前披露，截至2019年5月24日，在整個氫溴酸他澤司他研究項目中的822名患者中，有6名（0.7%）患者出現(xiàn)繼發(fā)性血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。

2018年4月，Epizyme還報告一名患有晚期低分化脊索瘤的兒童患者在接受氫溴酸他澤司他治療約15個月后，發(fā)展為繼發(fā)性T細胞淋巴瘤。

基于此安全性信號，F(xiàn)DA對所有氫溴酸他澤司他臨床試驗實施了部分臨床暫停。經(jīng)風險評估和方案修訂后，F(xiàn)DA于2018年9月解除了暫停。

“這個比例實際非常高。”馬軍教授強調(diào)，“一般藥物的嚴重副作用發(fā)生率都在0.5%以下，而這是0.7%的發(fā)生率，而且涉及的都是難以治愈的白血病、骨髓異常綜合征和淋巴瘤。”

值得注意的是，上述早期臨床試驗主要評估單藥治療，而SYMPHONY-1試驗采用聯(lián)合用藥方案（他澤司他+來那度胺+利妥昔單抗）。

這也意味著，氫溴酸他澤司他聯(lián)合用藥的實際安全性風險可能高于此前基于單藥治療數(shù)據(jù)所做的評估。

在3月9日益普生發(fā)布的新聞稿中，公司研發(fā)執(zhí)行副總裁兼負責人Christelle Huguet博士表示：“這項確證性研究的最新數(shù)據(jù)顯示，與之前臨床評估中觀察到的情況相比，該藥物的安全性并不理想。”

馬軍教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，氫溴酸他澤司他在中國獲批還不到一年，主要適應(yīng)癥為三線復(fù)發(fā)/難治的惰性濾泡性淋巴瘤，該藥在中國的獲批依據(jù)為一項單藥治療數(shù)據(jù)，而SYMPHONY-1試驗評估的是聯(lián)合用藥方案，經(jīng)他治療的幾例中國患者均為單藥使用。

“短期可能發(fā)現(xiàn)不了這種繼發(fā)性腫瘤，因為用藥時間還比較短。”馬軍教授指出，“必須進行長期隨訪。一旦發(fā)生T細胞淋巴母細胞淋巴瘤、骨髓異常綜合征和急性骨髓性白血病，很可能與這個藥物有關(guān)。”

為何不采取更嚴格的藥物監(jiān)管方式，而是選擇全球撤市？

馬軍教授告訴“醫(yī)學(xué)界”，濾泡性淋巴瘤本身屬于惰性腫瘤，患者生存期可超過10年，甚至達到18年以上 ，部分患者不治療也可長期生存。

“當初氫溴酸他澤司他獲批數(shù)據(jù)顯示，EZH2突變型患者客觀緩解率達69%，遠超附條件上市標準，”他說，“但即便療效顯著，一旦在治療過程中發(fā)生繼發(fā)性白血病或骨髓增生異常綜合征，患者往往在2—4年內(nèi)死亡。”

因此，對于慢性惰性疾病，一般藥物是不能發(fā)生二次致癌性的。

他解釋，這與治療急性白血病或晚期癌癥不同，在這些情況下，患者如果不治療會死亡，化療藥或靶向藥即使可能引發(fā)第二腫瘤，也是不得已的選擇。但濾泡性淋巴瘤患者本身可以長期生存，如果因為治療反而在短期內(nèi)死于繼發(fā)性血液腫瘤，這在臨床上是絕對不能接受的。

作為全球淋巴瘤頂級專家，馬軍教授表示他們正在與廠家和國內(nèi)藥監(jiān)部門合作，對國內(nèi)用藥患者進行后期安全性和致癌性監(jiān)測。

對于撤市后的治療選擇，馬軍教授表示，濾泡性淋巴瘤的治療選擇較多，目前有單抗、雙抗等多種藥物，患者無需過度擔憂。

他特別強調(diào)，氫溴酸他澤司他作為附條件批準的藥物，已經(jīng)在中國應(yīng)用于患者，現(xiàn)在必須進行長期隨訪監(jiān)測，各醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)生須密切關(guān)注用藥患者的后續(xù)情況。

參考資料：

1.https://www.ipsen.com/press-release/ipsen-voluntarily-withdraws-tazverik-tazemetostat-in-follicular-lymphoma-and-epithelioid-sarcoma-3251503/

2.FDA approves tazemetostat for advanced epithelioid sarcoma.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-tazemetostat-advanced-epithelioid-sarcoma

3.https://www.onclive.com/view/fda-approves-tazemetostat-for-epithelioid-sarcoma

4.https://www.targetedonc.com/view/partial-clinical-hold-on-tazemetostat-trials-lifted-by-fda

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：蔡 菜

運營：王奧雅

責編：汪 航

值班：文 慧

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