Nature | 顛覆認知，病毒如何讓免疫系統“慢半拍”？你以為T細胞沒反應，其實是“路被封了”

感染性疾病作為人類健康的“永恒威脅”，全球每年因感染導致的死亡人數超千萬，僅巨細胞病毒就可感染全球50%-90%的成年人，在免疫低下人群中更是會引發嚴重的肺炎、肝炎甚至死亡。

作為免疫系統的“尖刀部隊”，T細胞能否被精準激活、高效增殖，直接決定了機體能否成功抵御病原體和腫瘤細胞。如何破解T細胞應答啟動的調控密碼，為感染性疾病和腫瘤治療找到新靶點，一直是全球免疫學家攻關的核心難題。

2026年1月21日，澳大利亞莫納什大學研究人員在Nature發表了一項題為“Fibroblastic reticular cells direct the initiation of T cell responses via CD44”的研究成果，研究團隊通過一系列體內外實驗，首次揭示了成纖維網狀細胞表面的CD44分子在T細胞應答啟動中的關鍵調控作用，同時破解了病毒利用這一通路實現免疫逃逸的分子機制，為感染性疾病和腫瘤免疫治療提供了全新的潛在靶點。

研究團隊首先通過蛋白質相互作用篩選，發現MCMV編碼的m11蛋白能夠與宿主細胞表面的黏附分子CD44直接結合。功能性實驗證實，m11蛋白能夠競爭性抑制CD44與透明質酸的相互作用。

為進一步闡明這一競爭性抑制的分子基礎，研究團隊解析了m11-CD44復合物的晶體結構：與CD44-透明質酸復合物結構比對發現，m11的結合位點與透明質酸的結合位點存在顯著重疊，有6個參與結合透明質酸的CD44殘基同時參與了與m11的結合。

m11的結合會與透明質酸糖鏈發生空間位阻，這從結構上完美解釋了其競爭性抑制作用的機制。基于此，研究團隊將m11蛋白定義為病毒編碼的CD44結合蛋白vCD44BP。

明確了m11蛋白與CD44的相互作用機制后，研究團隊進一步探究了其在病毒感染過程中的生理功能。通過基因編輯技術，團隊構建了m11編碼框內帶有提前終止密碼子的MCMV突變株Δm11。當耗竭CD8 T細胞，或使用干擾素γ缺陷、穿孔素缺陷小鼠進行實驗時，Δm11突變株與野生型病毒的載量差異完全消失。流式細胞術分析進一步證實，感染Δm11突變株的小鼠脾臟中，病毒特異性CD8 T細胞總數和短期效應細胞的比例顯著增加，而記憶前體細胞的比例相對減少。通過血管內抗體標記和顯微成像技術觀察發現，與野生型MCMV感染相比，感染Δm11突變株的小鼠脾臟白髓中定植的樹突狀細胞比例顯著升高，表明白髓內樹突狀細胞的募集增強。

上述結果表明vCD44BP的存在會抑制病毒特異性CD8 T細胞效應的早期擴增，其核心影響在于T細胞應答的啟動階段，野生型病毒表達的vCD44BP抑制了樹突狀細胞的遷移過程，從而減少了樹突狀細胞與T細胞的相遇機會，最終削弱了T細胞應答的啟動。

既然vCD44BP通過影響樹突狀細胞的遷移發揮作用，那么其作用的關鍵細胞靶點是誰？研究團隊將目光聚焦于成纖維網狀細胞FRCs：作為次級淋巴器官內引導免疫細胞遷移的核心基質細胞，FRCs形成的三維網絡是樹突狀細胞和T細胞遷移、相互作用的關鍵平臺。

實驗證實MCMV能夠感染FRCs，且vCD44BP與CD44在受感染的FRCs內存在共定位。體外三維共培養時間推移成像實驗更直觀地證實：用vCD44BP-Fc預處理FRCs，或使用CD44缺陷的FRCs，均會顯著降低樹突狀細胞在其網絡上的遷移距離和速度；而若僅預處理樹突狀細胞，則無此效應。

為進一步驗證這一結論，研究團隊構建了骨髓嵌合小鼠模型，結果發現當受體小鼠基質細胞缺乏CD44時，感染Δm11突變株所帶來的病毒控制優勢、增強的病毒特異性CD8 T細胞應答，以及樹突狀細胞向白髓的遷移增強現象均完全消失；而當僅在造血細胞中缺失CD44時，Δm11突變株感染仍能表現出更好的病毒控制和更強的T細胞應答。

這一關鍵實驗首次明確證實了基質細胞尤其是FRCs表面的CD44，是vCD44BP發揮免疫調節功能的核心靶點，也是引導T細胞應答啟動的關鍵分子。

最后研究團隊在多種免疫應答模型中對這一發現的普適性進行了驗證：在弗氏佐劑誘導的淋巴結增生模型中，局部給予vCD44BP-Fc可顯著抑制引流淋巴結的增生及抗原特異性CD8 T細胞應答；在流感病毒感染模型中，全身給予vCD44BP-Fc同樣能削弱引流淋巴結的細胞聚集以及流感病毒特異性CD8 T細胞的生成。

這些結果表明，靶向FRCs表面CD44-透明質酸通路，可廣泛影響不同情境下的適應性免疫應答啟動，這一機制并非局限于巨細胞病毒感染，而是具有普遍的免疫調控意義。

簡而言之，這項研究的核心突破在于首次揭示了成纖維網狀細胞通過CD44分子調控樹突狀細胞遷移，進而指導T細胞應答啟動的全新機制，同時破解了MCMV利用m11蛋白靶向該通路實現免疫逃逸的“隱身術”。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09988-8

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