阮燦軍主任藥師：精神藥物個(gè)體化給藥研究進(jìn)展綜述

編者按：

精準(zhǔn)藥學(xué)是推動(dòng)醫(yī)療服務(wù)高質(zhì)量發(fā)展的核心方向，整合醫(yī)學(xué)理念進(jìn)一步促進(jìn)了藥學(xué)服務(wù)從“以藥品為中心”向“以患者為中心”的深刻轉(zhuǎn)型。當(dāng)前，神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如腦卒中、阿爾茨海默病、癲癇等）與精神心理疾病（如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥等）的發(fā)病率持續(xù)上升。這兩類疾病往往治療周期長(zhǎng)、藥物作用機(jī)制復(fù)雜，且患者個(gè)體差異顯著——神經(jīng)系統(tǒng)用藥需精準(zhǔn)匹配患者的神經(jīng)遞質(zhì)水平、肝腎功能及基因特征；精神心理用藥則需在保障療效的同時(shí)，精細(xì)平衡副作用，避免引發(fā)情緒波動(dòng)或軀體不良反應(yīng)。然而，在臨床實(shí)踐中，神經(jīng)系統(tǒng)與精神心理疾病的藥物治療仍面臨多學(xué)科協(xié)作不足、精準(zhǔn)用藥技術(shù)（如基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥）應(yīng)用率偏低、醫(yī)患雙方對(duì)藥物存在認(rèn)知偏差（如忽視神經(jīng)系統(tǒng)用藥的劑量調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)、誤解精神心理藥物的成癮性）等挑戰(zhàn)。為此，我們亟需聚焦神經(jīng)與精神心理疾病的合理用藥，整合多方資源，以精準(zhǔn)藥學(xué)賦能臨床，構(gòu)建覆蓋學(xué)術(shù)交流、臨床實(shí)踐與公眾教育的知識(shí)傳播與服務(wù)體系，推動(dòng)兩類藥物應(yīng)用的規(guī)范化與精細(xì)化，切實(shí)保障患者用藥安全，提升治療效果與生活質(zhì)量。基于此，《藥學(xué)瞭望》策劃“精”準(zhǔn)用藥，藥有“心”見(jiàn)—藥學(xué)專欄。

本文中，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院臨床檢驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)中心主任藥師阮燦軍，將綜述治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）、群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）、群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型（PPK-PD）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）在精神藥物個(gè)體化給藥中的研究進(jìn)展，為精神藥物個(gè)體化治療方案的制定提供參考依據(jù)。

背景

據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（原國(guó)家衛(wèi)計(jì)委）統(tǒng)計(jì)，精神障礙在我國(guó)疾病總負(fù)擔(dān)的排名已居首位，與精神疾病和行為障礙相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)占全部疾病負(fù)擔(dān)的20%，超過(guò)了心腦血管、呼吸系統(tǒng)及惡性腫瘤等疾病。據(jù)專家預(yù)測(cè)，進(jìn)入21世紀(jì)后各類精神衛(wèi)生問(wèn)題將更加突出，并將上升至全部疾病負(fù)擔(dān)的1/4以上。藥物治療是精神疾病治療的主要手段，但由于精神疾病治療周期長(zhǎng)、藥物作用機(jī)制復(fù)雜、不良反應(yīng)顯著，且患者個(gè)體間血藥濃度與療效差異明顯，因此精神藥物亟需實(shí)施個(gè)體化給藥治療。

一

治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）在精神藥物個(gè)體化給藥中的應(yīng)用進(jìn)展

治療藥物監(jiān)測(cè)（Therapeutic Drug Monitoring，TDM）是通過(guò)靈敏可靠的方法檢測(cè)患者血液或其他體液中的藥物濃度，結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)原理與患者臨床癥狀，調(diào)整給藥劑量以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)。在精神藥物治療領(lǐng)域，TDM的核心價(jià)值在于解決精神藥物個(gè)體差異大、治療窗較窄的問(wèn)題，進(jìn)而提高治療效果、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

早期精神藥物TDM主要依賴高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)血藥濃度，該方法雖準(zhǔn)確性較高，但操作繁瑣、檢測(cè)周期長(zhǎng)，難以滿足臨床即時(shí)調(diào)整劑量的需求。近年來(lái)，隨著檢測(cè)技術(shù)的革新，液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（LC-MS/MS）等新型檢測(cè)技術(shù)逐漸應(yīng)用于精神藥物TDM中。其中，LC-MS/MS技術(shù)憑借高靈敏度、高特異性、多組分同時(shí)檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)，可快速準(zhǔn)確測(cè)定多種抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑等精神藥物的血藥濃度，甚至能同步檢測(cè)藥物的活性代謝產(chǎn)物，為個(gè)體化劑量調(diào)整提供更全面的依據(jù)。

當(dāng)前，TDM檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展已基本能夠滿足精神藥物TDM的臨床需求，但TDM的臨床應(yīng)用除依賴檢測(cè)技術(shù)外，還需明確藥物的有效治療濃度范圍及警戒值、危急值的報(bào)告范圍。目前，精神藥物TDM主要參考Hiemke C于2017年發(fā)表的《神經(jīng)精神藥物治療藥物濃度監(jiān)測(cè)共識(shí)》（Consensus Guidelines for Therapeutic Drug Monitoring in Neuropsychopharmacology: Update 2017）。該共識(shí)中所列的治療參考濃度范圍基于循證原則或文獻(xiàn)資料總結(jié)得出，其中僅17種神經(jīng)精神藥物的治療參考濃度范圍源于隨機(jī)臨床試驗(yàn)，其余大多數(shù)藥物的治療參考濃度范圍則來(lái)自有效治療劑量相關(guān)研究。因此，精神藥物TDM治療參考濃度范圍仍存在較大的更新與完善空間。因此，我院王剛院長(zhǎng)牽頭組織國(guó)內(nèi)專家撰寫了《中國(guó)精神科治療藥物監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2022年版）》，發(fā)表神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生雜志2022年22卷8期，旨在提高國(guó)內(nèi)精神藥物TDM規(guī)范化提供技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。此外，TDM與基因檢測(cè)的聯(lián)合應(yīng)用已成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。精神藥物的代謝主要依賴細(xì)胞色素P450酶系（如CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4、CYP2C19等），而該酶系的活性存在顯著基因多態(tài)性，這是導(dǎo)致藥物代謝個(gè)體差異的重要原因之一。將TDM結(jié)果與患者基因多態(tài)性信息相結(jié)合，可更精準(zhǔn)地闡釋血藥濃度差異的機(jī)制，進(jìn)一步優(yōu)化給藥方案。例如，CYP2D6慢代謝型患者服用文拉法辛、帕羅西汀等經(jīng)CYP2D6代謝的抗抑郁藥時(shí)，藥物代謝速率減慢，血藥濃度升高，通過(guò)TDM監(jiān)測(cè)血藥濃度并結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，可提前調(diào)整給藥劑量，避免不良反應(yīng)發(fā)生。目前，已有研究建立基于TDM和基因多態(tài)性的精神藥物個(gè)體化給藥決策模型，顯著提升了給藥方案的精準(zhǔn)性。

二

群體藥動(dòng)學(xué)（PPK）在精神藥物個(gè)體化給藥中的研究進(jìn)展

群體藥動(dòng)學(xué)（Population Pharmacokinetics，PPK）是研究藥物在特定群體中的藥動(dòng)學(xué)特征，分析群體內(nèi)個(gè)體差異來(lái)源（如年齡、性別、體重、肝腎功能、基因多態(tài)性等），并構(gòu)建群體藥動(dòng)學(xué)模型的學(xué)科。與傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)研究相比，PPK具有樣本量要求相對(duì)較低、可利用常規(guī)臨床數(shù)據(jù)、能有效整合個(gè)體差異因素等優(yōu)勢(shì)，非常適用于精神藥物個(gè)體化給藥研究。

在精神藥物領(lǐng)域，PPK模型的構(gòu)建已成為優(yōu)化個(gè)體化給藥方案的重要手段。研究者通過(guò)收集大量精神疾病患者的臨床數(shù)據(jù)（包括給藥劑量、給藥間隔、血藥濃度、患者基本信息、生理病理指標(biāo)、基因多態(tài)性等），采用非線性混合效應(yīng)模型（NONMEM）、Phoenix NLME等軟件建立PPK模型，識(shí)別影響藥物代謝的關(guān)鍵協(xié)變量，并通過(guò)模型預(yù)測(cè)不同患者的最佳給藥劑量。例如，針對(duì)兒童和青少年精神分裂癥患者，由于其生理發(fā)育尚未成熟，藥物代謝能力與成人存在顯著差異，研究者通過(guò)構(gòu)建奧氮平在兒童青少年群體中的PPK模型，發(fā)現(xiàn)年齡、體重、CYP1A2基因多態(tài)性是影響奧氮平清除率的主要因素，基于該模型可為不同年齡、體重的兒童青少年患者制定奧氮平個(gè)體化給藥劑量，提升治療的安全性與有效性。但本團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，盡管奧氮平主要通過(guò)CYP1A2酶代謝，但CYP1A2的主要突變位點(diǎn)（如rs762551，即CYP1A2*1F）并不能影響奧氮平的清除，這一發(fā)現(xiàn)為奧氮平個(gè)體化給藥中基因多態(tài)性因素的考量提供了新的研究依據(jù)。

近年來(lái)，PPK模型的應(yīng)用范圍不斷拓展，不僅涵蓋抗精神病藥、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑等主要精神藥物，還針對(duì)特殊人群（如老年患者、肝腎功能不全患者、兒童青少年）開(kāi)展專項(xiàng)研究。老年患者由于肝腎功能減退、代謝酶活性下降，對(duì)精神藥物的耐受性降低，不良反應(yīng)發(fā)生率較高。通過(guò)建立老年患者精神藥物PPK模型，可明確年齡、肝腎功能等協(xié)變量對(duì)藥物藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響，為老年患者制定低劑量、個(gè)體化給藥方案提供依據(jù)。例如，在利培酮治療老年精神分裂癥患者的PPK研究中，發(fā)現(xiàn)肌酐清除率是影響利培酮清除率的重要協(xié)變量，基于該模型可根據(jù)患者肌酐清除率調(diào)整給藥劑量，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。此外，本團(tuán)隊(duì)奧氮平的PPK研究發(fā)現(xiàn)，性別、吸煙、感染、合并用藥 (如奧氮平與丙戊酸、舍曲林、當(dāng)歸龍薈片合用分別升高奧氮平清除率為1.25、1.16、2.05倍；與奮乃靜、氟伏沙明合用分別降低奧氮平清除率0.78、0.70倍)均能影響奧氮平的清除，基于該模型可根據(jù)患者個(gè)體情況進(jìn)行劑量調(diào)整，可提供高療效病降低藥物不良反應(yīng)。

此外，隨著真實(shí)世界研究的興起，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)構(gòu)建PPK模型成為新的研究趨勢(shì)。真實(shí)世界數(shù)據(jù)涵蓋更廣泛的患者群體與更復(fù)雜的臨床場(chǎng)景（如合并用藥、基礎(chǔ)疾病共存等），基于此類數(shù)據(jù)建立的PPK模型更貼近臨床實(shí)際，預(yù)測(cè)結(jié)果更具臨床應(yīng)用價(jià)值。目前，已有研究者利用真實(shí)世界中的電子病歷數(shù)據(jù)、TDM數(shù)據(jù)等構(gòu)建多種精神藥物的PPK模型，為臨床個(gè)體化給藥提供了更可靠的支持。

三

群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型（PPK-PD）在精神藥物個(gè)體化給藥中的應(yīng)用進(jìn)展

群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型（Population Pharmacokinetics-Pharmacodynamics，PPK-PD）是整合PPK模型與藥效學(xué)模型，定量描述藥物濃度與療效、不良反應(yīng)之間關(guān)系的整合模型。與單純PPK模型相比，PPK-PD模型不僅能預(yù)測(cè)患者血藥濃度，還可通過(guò)血藥濃度預(yù)測(cè)藥物療效與不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而更精準(zhǔn)地指導(dǎo)個(gè)體化給藥方案制定，實(shí)現(xiàn)“以療效為導(dǎo)向”的精準(zhǔn)治療。

在精神藥物治療中，療效與不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)往往具有主觀性與復(fù)雜性（如精神分裂癥的陽(yáng)性/陰性癥狀評(píng)分、抑郁癥的抑郁量表評(píng)分、藥物引起的錐體外系反應(yīng)評(píng)分等）。PPK-PD模型通過(guò)將這些臨床療效/不良反應(yīng)指標(biāo)量化，建立藥物濃度與量化指標(biāo)之間的數(shù)學(xué)關(guān)系，實(shí)現(xiàn)對(duì)療效和不良反應(yīng)的定量預(yù)測(cè)，在奧氮平治療精神分裂癥的PPK-PD研究中，研究者以陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分變化作為療效指標(biāo)，構(gòu)建奧氮平PPK-PD模型，發(fā)現(xiàn)奧氮平血藥濃度與PANSS評(píng)分下降率正相關(guān)，基于該模型可預(yù)測(cè)不同給藥劑量下患者的療效，進(jìn)而篩選最佳給藥劑量。

近年來(lái)，PPK-PD模型的構(gòu)建逐漸引入更多生物標(biāo)志物，進(jìn)一步提升了模型的預(yù)測(cè)精度。正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（Positron Emission Tomography，PET）為理解藥物作用機(jī)制提供了直觀手段。基于“多巴胺假說(shuō)”，抗精神病藥通常需要達(dá)到多巴胺D2/D3受體65-80%的占有率才能發(fā)揮療效；而基于“單胺假說(shuō)”，SSRI類抗抑郁藥則需要實(shí)現(xiàn)約80%的5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體占有率。通過(guò)建立血藥濃度-靶點(diǎn)占有率模型，可以定量評(píng)估藥物在腦內(nèi)的靶點(diǎn)結(jié)合情況，為劑量選擇提供關(guān)鍵依據(jù)。因此，PPK-PET結(jié)合的PPK-PD模型可能更具有臨床應(yīng)用前景。

四

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）在精神藥物個(gè)體化給藥中的研究進(jìn)展

PET是一種無(wú)創(chuàng)分子影像學(xué)技術(shù)，通過(guò)檢測(cè)放射性核素標(biāo)記探針在體內(nèi)的分布，定量反映組織器官的代謝功能、受體密度、藥物與受體結(jié)合率等分子水平信息。在精神藥物個(gè)體化給藥中，PET技術(shù)的核心優(yōu)勢(shì)在于可直接監(jiān)測(cè)藥物在體內(nèi)作用靶點(diǎn)（如神經(jīng)遞質(zhì)受體）的結(jié)合情況，為“以受體結(jié)合為導(dǎo)向”的個(gè)體化給藥提供直接的分子水平證據(jù)。

精神藥物的作用機(jī)制多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)受體相關(guān)（如抗精神病藥主要作用于多巴胺D2受體，抗抑郁藥主要作用于5-HT受體、去甲腎上腺素受體等），藥物與受體的結(jié)合率是決定藥物療效與不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素。通過(guò)PET技術(shù)可檢測(cè)精神藥物與靶受體的結(jié)合率（如D2受體占有率、5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體占有率等），明確藥物是否達(dá)到有效受體占有率，進(jìn)而調(diào)整給藥劑量。例如，抗精神病藥的有效治療通常需達(dá)到60%-80%的D2受體占有率，若受體占有率過(guò)低則療效不佳，若超過(guò)80%則易引發(fā)錐體外系不良反應(yīng)等。通過(guò)PET檢測(cè)患者服用抗精神病藥后的D2受體占有率，可精準(zhǔn)調(diào)整給藥劑量，使受體占有率維持在有效范圍。已有研究證實(shí)，基于PET檢測(cè)的D2受體占有率調(diào)整奧氮平、利培酮等抗精神病藥的給藥劑量，可顯著提升治療效果、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。例如，基于PET研究結(jié)果，國(guó)外已明確奧氮平治療藥物監(jiān)測(cè)的有效治療參考濃度范圍為20-40 ng/mL。

值得關(guān)注的是，PET技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，舍曲林濃度在13-25 ng/mL時(shí)即可達(dá)到80%的5-HT受體占有率。本團(tuán)隊(duì)通過(guò)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型仿真發(fā)現(xiàn)，不同基因多態(tài)性與性別群體的舍曲林個(gè)體化劑量存在差異：女性攜帶CYP2C19、CYP2D6和CYP2B6正常代謝型基因的患者，給予50 mg/天的劑量即可達(dá)到80%的5-HT受體占有率；女性攜帶上述酶慢代謝型基因的患者，給予25 mg/天的劑量即可達(dá)到該占有率；男性攜帶上述酶正常代謝型基因的患者，需給予62.5 mg/天的劑量；而男性攜帶上述酶慢代謝型基因的患者，給予50 mg/天的劑量即可達(dá)到80%的5-HT受體占有率。但這一結(jié)果與舍曲林藥品說(shuō)明書推薦劑量范圍具有一定的差異，需開(kāi)展后續(xù)臨床研究為舍曲林的個(gè)體化劑量制定提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

盡管PET技術(shù)在精神藥物個(gè)體化給藥中具有顯著優(yōu)勢(shì)，但由于其設(shè)備昂貴、檢測(cè)成本高、放射性探針制備復(fù)雜等原因，目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床常規(guī)實(shí)踐。未來(lái)，隨著PET技術(shù)的革新（如新型放射性探針研發(fā)、檢測(cè)成本降低、設(shè)備普及），其在精神藥物個(gè)體化給藥中的應(yīng)用前景將更加廣闊。

五

總結(jié)與展望

精神藥物個(gè)體化給藥是提升治療效果、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵手段。TDM、PPK、PPK-PD、PET等技術(shù)在精神藥物個(gè)體化給藥中均取得顯著研究進(jìn)展：TDM為藥物濃度監(jiān)測(cè)提供精準(zhǔn)檢測(cè)方法，是個(gè)體化給藥的基礎(chǔ)；PPK可有效整合個(gè)體差異因素，實(shí)現(xiàn)血藥濃度的群體水平預(yù)測(cè)；PPK-PD模型進(jìn)一步關(guān)聯(lián)藥物濃度與療效、不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)“以療效為導(dǎo)向”的精準(zhǔn)給藥；PET技術(shù)則從分子水平直接監(jiān)測(cè)藥物與靶受體的結(jié)合情況，為“以受體結(jié)合為導(dǎo)向”的個(gè)體化給藥提供直接證據(jù)。尤其值得注意的是，本團(tuán)隊(duì)關(guān)于奧氮平與CYP1A2基因多態(tài)性、舍曲林個(gè)體化劑量的研究成果，為精神藥物個(gè)體化給藥的臨床實(shí)踐提供了新的本土化證據(jù)。

未來(lái)，精神藥物個(gè)體化給藥的研究方向?qū)⒏呄蛴诙嗉夹g(shù)融合，例如將TDM、PPK-PD模型與基因檢測(cè)、PET技術(shù)相結(jié)合，構(gòu)建多維度個(gè)體化給藥決策體系，進(jìn)一步提升給藥方案的精準(zhǔn)性與科學(xué)性。同時(shí)，隨著人工智能、大數(shù)據(jù)技術(shù)的發(fā)展，利用人工智能算法分析海量臨床數(shù)據(jù)、藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)、藥效學(xué)數(shù)據(jù)及分子生物學(xué)數(shù)據(jù)，建立智能化個(gè)體化給藥決策模型，將成為未來(lái)研究熱點(diǎn)。此外，針對(duì)特殊人群（如兒童老年患者、妊娠期哺乳期患者）和罕見(jiàn)精神疾病的個(gè)體化給藥研究也將進(jìn)一步深化，為更多精神疾病患者提供精準(zhǔn)治療方案。

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