輝瑞10億美元藥物“猝然退場”，中國創(chuàng)新藥企BD下半場的牌如何打？

當(dāng)輝瑞的身影出現(xiàn)在創(chuàng)新藥“撤場”通知中時(shí)，市場似乎并未感到太多意外。

近日，動(dòng)脈網(wǎng)查詢ClinicalTrials官網(wǎng)信息發(fā)現(xiàn)，輝瑞一款名為PF-08052666/SGN-MesoC2的MLSN ADC藥物臨床試驗(yàn)狀態(tài)變更為“主動(dòng)，非招募”，計(jì)劃招募人數(shù)從預(yù)計(jì)的365例驟然縮減至實(shí)際的19例。

同時(shí)根據(jù)ApexOnco報(bào)道，輝瑞一位發(fā)言人證實(shí)，該資產(chǎn)已因“商業(yè)戰(zhàn)略原因”而停止，這一決定并非出于安全考慮、監(jiān)管要求或任何行為問題。

這款來自中國合作方——和鉑醫(yī)藥與宜聯(lián)生物的ADC藥物，在2023年12月以最高超10億美元的潛在交易額風(fēng)光出海，卻在全球一期臨床啟動(dòng)后僅一年多便黯然離場。

這并非孤例，SGN-MesoC2只是近年來中國創(chuàng)新藥海外授權(quán)（License-out）浪潮中眾多“終止”事件中的最新一例。

據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，在2020年已完成的62起License-out交易中，至少有25起已明確終止合作，“退貨率”高達(dá)40%。2021年和2022年的“退貨率”也達(dá)到20%左右，并且有不少都是在2025年宣布“分手”。

然而在輿論的驚訝與猜測背后，行業(yè)內(nèi)卻表現(xiàn)出異常的平靜。在艾科聯(lián)生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CFO、CBO朱杰倫看來，BD后的項(xiàng)目終止或退貨是再正常不過的事，“就像日常的吃飯飲水一般”。

一位創(chuàng)新藥領(lǐng)域BD專業(yè)人士也向動(dòng)脈網(wǎng)中坦言，BD終止或退貨很正常，不僅發(fā)生在中國與海外藥企的合作中，也頻繁出現(xiàn)在歐美之間的交易里。許多資產(chǎn)在流轉(zhuǎn)之后，最終悄然沉寂，不知所蹤，這背后涉及談判桌兩端的復(fù)雜考量。

另一位創(chuàng)新藥領(lǐng)域的資深投資人也向動(dòng)脈網(wǎng)表達(dá)了類似觀點(diǎn)：項(xiàng)目在BD后被終止非常普遍，只是此前在國內(nèi)并未被廣泛討論。

“因?yàn)橹袊锟萍即笠?guī)模對(duì)外授權(quán)的歷史尚短，集中在最近兩三年，尚未進(jìn)入‘終止’事件的高發(fā)期；其次，由于終止消息往往對(duì)上市公司股價(jià)或非上市公司的后續(xù)融資不利，企業(yè)缺乏主動(dòng)披露的動(dòng)力，導(dǎo)致這一常態(tài)被掩蓋。”

01.

終止簡史：從臨床落差到戰(zhàn)略調(diào)整

翻開近幾年的BD的交易清單，“退貨/終止”案例散落其間，原因各異。

近年的創(chuàng)新藥BD終止/退貨典型案例

圖片來源：動(dòng)脈網(wǎng)統(tǒng)計(jì)

一方面是臨床數(shù)據(jù)落差，這最常見的“分手”理由，許多合作終結(jié)均始于臨床數(shù)據(jù)的“幻滅”。

例如石藥集團(tuán)與Elevation關(guān)于Claudin18.2 ADC（EO-3021/SYSA1801）的合作。2022年7月，Elevation以最高近12億美元的總價(jià)引進(jìn)該藥，但Elevation在美國推進(jìn)臨床后，一期臨床數(shù)據(jù)未達(dá)預(yù)期，最終2025年3月20日決定終止開發(fā)。

類似的中美臨床數(shù)據(jù)落差，也發(fā)生在石藥的另一款Nectin-4 ADC藥物上。

另一方面是管線競爭與戰(zhàn)略調(diào)整，多來自“買方”的理性決策。當(dāng)賽道中擠滿了競爭者，即便數(shù)據(jù)尚可，后來者也難免被“勸退”。

例如科倫博泰與默沙東的合作中，雙抗ADC產(chǎn)品SKB315盡管有早期積極數(shù)據(jù)，但默沙東仍在2024年8月選擇“退貨”，背后原因被廣泛解讀為全球競爭格局的變化：當(dāng)時(shí)，安斯泰來的同類產(chǎn)品已在日本獲批，四款國產(chǎn)ADC也已進(jìn)入注冊(cè)沖刺階段，進(jìn)度落后的SKB315或許優(yōu)勢不再。

有時(shí)項(xiàng)目的“終止”也純粹源于買方自身戰(zhàn)略調(diào)整。

2024年初，君實(shí)生物的TIGIT單抗被Coherus退回，原因正是Coherus在收購新公司后，要將資源分配給“管線中最有前景和/或最具競爭力的候選產(chǎn)品”。

衛(wèi)材的FRα ADC藥物（MORAb-202）被百時(shí)美施貴寶（BMS）終止合作，公告中也明確寫著“BMS內(nèi)部產(chǎn)品組合優(yōu)先級(jí)的調(diào)整工作”。

以及本次輝瑞ADC藥物研發(fā)的停滯，同樣是“商業(yè)戰(zhàn)略原因”。

另外則是不可控的“黑天鵝”因素——FDA政策風(fēng)向的轉(zhuǎn)變?cè)屝胚_(dá)生物與禮來關(guān)于信迪利單抗的出海計(jì)劃受挫；以及更為極端的數(shù)據(jù)爭議情況——諾和諾德起訴亨利醫(yī)藥（KBP）故意隱瞞臨床數(shù)據(jù)，索賠8億美元。

由此來看，除了極端因素的個(gè)案，似乎絕大多數(shù)終止都是商業(yè)與科學(xué)進(jìn)程中較為理性的決策結(jié)果。

朱杰倫向動(dòng)脈網(wǎng)表示：“這些終止的原因可能很簡單，或許是管線數(shù)據(jù)不如預(yù)期，或許是買方自身戰(zhàn)略重心轉(zhuǎn)移，又或者兩者疊加。這些在成熟的全球醫(yī)藥BD生態(tài)中，并非異常，而是常態(tài)的一部分。”

02.

多重變量交織：BD高概率“分手”的真相

動(dòng)脈網(wǎng)調(diào)研訪談發(fā)現(xiàn)，BD后項(xiàng)目的終止之所以“正常”，是因?yàn)樗灿谛滤幯邪l(fā)與商業(yè)博弈的多重不確定性之中。這些因素交織作用，使得“分手”成為高概率事件。

首先是科學(xué)探索本身固有的高風(fēng)險(xiǎn)性，新藥研發(fā)本就是“九死一生”的旅程。

BD交易，尤其是針對(duì)早期資產(chǎn)的交易，本質(zhì)上是對(duì)未來科學(xué)驗(yàn)證的一次押注。資產(chǎn)在易主后，面臨著從臨床前到臨床、從早期到后期、從小樣本到大人群等一系列嚴(yán)峻考驗(yàn)。數(shù)據(jù)無法重復(fù)、療效不及預(yù)期、安全性問題浮現(xiàn)，都是科學(xué)探索中無法完全規(guī)避的風(fēng)險(xiǎn)。

“這是最直接的技術(shù)原因。臨床前數(shù)據(jù)亮眼的資產(chǎn)，進(jìn)入人體試驗(yàn)后可能效果平平；或者在小規(guī)模早期臨床中表現(xiàn)良好，一旦擴(kuò)大患者人群，療效便大打折扣。”上述資深投資人指出。

其次，買方（尤其是跨國藥企MNC）內(nèi)部動(dòng)態(tài)是關(guān)鍵的變量。

一家MNC內(nèi)部并非 “鐵板一塊”，而是由研發(fā)、臨床、商業(yè)化、戰(zhàn)略等多個(gè)“山頭”組成的復(fù)雜生態(tài)。一個(gè)項(xiàng)目的引進(jìn)，可能源于內(nèi)部某一方的強(qiáng)力推動(dòng)，但并不意味著獲得全員共識(shí)。

“資產(chǎn)進(jìn)入MNC后，首先面臨的便是與內(nèi)部管線的競爭。特別是在泛瘤種研發(fā)邏輯下，一個(gè)資產(chǎn)可能在一期展現(xiàn)出廣泛潛力，但只有到二期才能明確其最有效的具體癌種，如果這個(gè)癌種與公司內(nèi)部戰(zhàn)略重心不符，即便數(shù)據(jù)成功，也可能因戰(zhàn)略錯(cuò)配而被邊緣化或終止。”

“此外，MNC整體戰(zhàn)略的周期性調(diào)整、新領(lǐng)導(dǎo)層上任、核心自有管線進(jìn)展等，都可能瞬間改變一個(gè)引進(jìn)項(xiàng)目的命運(yùn)。”上述BD專業(yè)人士告訴動(dòng)脈網(wǎng)。

再者，行業(yè)潮流與“FOMO”（Fear of Missing Out，害怕錯(cuò)過）心態(tài)催生了非理性繁榮后的調(diào)整。

每隔一段時(shí)間，行業(yè)就會(huì)出現(xiàn)如ADC、細(xì)胞基因治療等熱點(diǎn)。當(dāng)某個(gè)領(lǐng)域出現(xiàn)驚艷的早期數(shù)據(jù)時(shí)，F(xiàn)OMO的焦慮會(huì)驅(qū)使藥企爭相涌入，搶購“入場券”。

據(jù)上述資深投資人分析，為了不錯(cuò)過潛在的未來方向，也為了在戰(zhàn)略版圖上不留下空白，藥企們往往會(huì)一窩蜂地涌入熱門賽道，這并非全然基于對(duì)某項(xiàng)資產(chǎn)科學(xué)價(jià)值的冷靜確信，而常常是為了應(yīng)對(duì)同儕競爭與未來問責(zé)而采取的策略性行動(dòng)。

“當(dāng)熱潮退去，或后續(xù)數(shù)據(jù)未能持續(xù)兌現(xiàn)期望時(shí)，那些為“占位”而引入的項(xiàng)目便首當(dāng)其沖，面臨被清理的風(fēng)險(xiǎn)。”

此外，動(dòng)脈網(wǎng)了解到，退貨/終止背后還涉及大型藥企內(nèi)部的行為動(dòng)機(jī)。

藥企內(nèi)部的BD部門和高管通常背負(fù)著預(yù)算花費(fèi)或交易達(dá)成數(shù)量的KPI壓力，這可能導(dǎo)致在財(cái)年末“突擊購買”以完成指標(biāo)，或者推動(dòng)一些“可引可不引”的邊際項(xiàng)目，以證明自身價(jià)值和產(chǎn)出。

職業(yè)經(jīng)理人（包括CEO和BD負(fù)責(zé)人等）也面臨業(yè)績壓力，長時(shí)間無法達(dá)成交易可能影響其職業(yè)評(píng)價(jià)，因此“促成交易”本身有時(shí)就成了一個(gè)目標(biāo)。

最后，中國資產(chǎn)出海后可能面臨臨床試驗(yàn)“效率落差”問題。

一個(gè)在中國憑借快速患者入組和靈活決策展現(xiàn)“速度優(yōu)勢”的資產(chǎn)，在被MNC收購后，需要融入其全球嚴(yán)謹(jǐn)?shù)鄬?duì)緩慢的開發(fā)體系，例如宜明昂科和Axion Bio的合作，從簽約到美國臨床試驗(yàn)完成首例患者給藥，耗時(shí)15個(gè)月。

這種效率落差可能導(dǎo)致資產(chǎn)從“領(lǐng)跑者”變?yōu)椤白汾s者”，當(dāng)市場上已出現(xiàn)多個(gè)進(jìn)度更快的競品時(shí)，其商業(yè)價(jià)值大打折扣，終止便成為理性選擇。

由此可見，BD終止或退貨是科學(xué)不確定性、商業(yè)戰(zhàn)略動(dòng)態(tài)、組織內(nèi)部博弈、行業(yè)潮流變遷乃至運(yùn)營效率差異共同作用下的自然結(jié)果，除個(gè)別案例以外，可能并非系統(tǒng)失靈的信號(hào)，而是這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高投入行業(yè)運(yùn)作機(jī)制的一部分。

03.

風(fēng)險(xiǎn)無法規(guī)避，首付款才是王道

既然終止是常態(tài)，風(fēng)險(xiǎn)無處不在，那么國內(nèi)Biotech藥企又該如何應(yīng)對(duì)？

行業(yè)內(nèi)的共識(shí)指向一個(gè)務(wù)實(shí)而核心的方向：與其試圖控制不可控的終止風(fēng)險(xiǎn)，不如在交易結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)上，盡量爭取高額的首付款。

首先必須承認(rèn)的是，許多項(xiàng)目的終止/退貨風(fēng)險(xiǎn)難以通過盡調(diào)消除。

上述BD專業(yè)人士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，歷經(jīng)數(shù)十年全球交易，MNC已建立了一套成熟完善的盡調(diào)體系。所有能預(yù)見到的科學(xué)、臨床與法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)，幾乎都會(huì)被納入這套流程的精密網(wǎng)格中反復(fù)篩查。

“因此，像諾和諾德與KBP那樣的數(shù)據(jù)爭議屬于極少數(shù)，絕大多數(shù)情況下，交易起點(diǎn)的數(shù)據(jù)可靠性是經(jīng)過充分檢驗(yàn)的。”

“真正的風(fēng)險(xiǎn)在于未來：二期臨床能否重復(fù)一期數(shù)據(jù)？三期會(huì)否失敗？買方CEO會(huì)否換人并帶來戰(zhàn)略巨變？這些在交易達(dá)成時(shí)都籠罩在迷霧之中。”該BD專業(yè)人士指出。

站在買方角度，即便將盡職調(diào)查做到極致，也無法預(yù)見未來的所有變數(shù)，朱杰倫直言，項(xiàng)目終止的風(fēng)險(xiǎn)根植于新藥研發(fā)與商業(yè)決策本身的不確定性中，就如同未來多變的天氣，是這一體系中無法剝離的常態(tài)。很多風(fēng)險(xiǎn)無法被預(yù)防，也難以被預(yù)見。”

其次，在風(fēng)險(xiǎn)分配上，天平其實(shí)傾向于賣方，即國內(nèi)Biotech企業(yè)。

朱杰倫進(jìn)一步分析，對(duì)于資產(chǎn)的賣方——Biotech公司而言，項(xiàng)目終止或退貨無疑是壞消息，意味著后續(xù)里程碑款項(xiàng)的中斷。

然而硬幣的另一面是，買方已經(jīng)為此承擔(dān)了前期的沉沒成本，數(shù)千萬乃至上億美元的首付款，一經(jīng)支付便不會(huì)因項(xiàng)目終止而收回。賣方在交易伊始就鎖定了這筆最確定、流動(dòng)性最強(qiáng)的現(xiàn)金，這在融資環(huán)境充滿挑戰(zhàn)的時(shí)期尤為珍貴。

“相比之下，買方投入重金，卻要承擔(dān)項(xiàng)目在未來數(shù)年可能無果而終的全部風(fēng)險(xiǎn)。因此，最大的風(fēng)險(xiǎn)并非落在拿到首付款的賣方身上，而是落在了決定‘買定離手’的買方一側(cè)。”朱杰倫強(qiáng)調(diào)。

基于BD交易的特點(diǎn)，朱杰倫的看法非常明確：在BD交易的世界里，試圖規(guī)避退貨風(fēng)險(xiǎn)可能是徒勞且不必要的焦慮……只有高額首付款是買方承諾最堅(jiān)實(shí)的體現(xiàn)，也是賣方利益最直接的保障。買方付出的沉沒成本越高，未來做出終止決策就越慎重。

其他因素，如管線協(xié)同、戰(zhàn)略契合等，雖然重要，但可能很脆弱——戰(zhàn)略一旦轉(zhuǎn)向，協(xié)同便可能瓦解。

因此朱杰倫建議，賣方應(yīng)將精力放在交易結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)上，以保護(hù)自身利益，而最有效的方式就是在談判中爭取更高的首付款。即便項(xiàng)目未來被退回，只要原因非關(guān)資產(chǎn)本身的核心數(shù)據(jù)缺陷（如僅是買方戰(zhàn)略調(diào)整），這項(xiàng)資產(chǎn)仍有很大機(jī)會(huì)尋找下一個(gè)買家，“再嫁一次，再收一份嫁妝”，也未必不是好事。

潮起潮落終有時(shí)。在中國創(chuàng)新藥BD的宏大敘事里，終止不是失敗的表征，而是這個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)領(lǐng)域理性決策與資源再配置的常態(tài)環(huán)節(jié)。

從臨床數(shù)據(jù)的全面檢驗(yàn)，到跨國藥企內(nèi)部的戰(zhàn)略博弈，從行業(yè)風(fēng)口的急速轉(zhuǎn)換，到盡調(diào)也無法穿透的未來迷霧，諸多因素注定了“退貨”將伴隨BD交易始終。

對(duì)于中國創(chuàng)新藥企而言，正視這種常態(tài)，遠(yuǎn)比恐懼或回避更為重要。

*封面來源：神筆PRO

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