自身免疫疾病，究竟能不能用免疫治療？權(quán)威證據(jù)來了！

作者：雨過天晴

近年來，免疫治療，尤其是PD-1/PD-L1抑制劑，已經(jīng)徹底改變了肺癌的治療格局。然而，在與癌共舞論壇或患者群里，常?？吹竭@樣充滿焦慮的詢問：“合并銀屑病，還能用免疫治療嗎？”“多年前得過過敏性紫癜，還能免疫治療嗎？有什么風(fēng)險(xiǎn)？”

圖片來源：與癌共舞論壇

這種擔(dān)憂并非空穴來風(fēng)。在多數(shù)免疫治療臨床試驗(yàn)中，合并自身免疫疾?。ˋD）的患者常被明確排除在外。這也讓此類患者感到迷茫和絕望，仿佛被攔在了一扇希望之門外。那么，他們真的徹底與免疫治療無緣嗎？

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認(rèn)識(shí)“友軍誤傷”：

什么是自身免疫性疾??？

要解答這一疑問，首先需要明確什么是自身免疫疾病。正常情況下，人體免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并清除細(xì)菌、病毒等外來入侵者，對自身正常組織細(xì)胞則保持“耐受”，不會(huì)發(fā)起攻擊。而自身免疫疾病，正是機(jī)體在遺傳、環(huán)境等多種因素共同作用下，免疫系統(tǒng)出現(xiàn)“識(shí)別紊亂”，錯(cuò)誤地將自身組織視為入侵者，并發(fā)起免疫攻擊，導(dǎo)致自身組織損傷、器官功能異常的一類疾病。

這類疾病種類繁多，常見類型既包括累及關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎，累及皮膚的銀屑病、白癜風(fēng)、過敏性紫癜，也包括累及內(nèi)分泌系統(tǒng)的Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病，還有累及多器官的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎等。不同疾病的臨床表現(xiàn)雖有差異，但核心共性均為免疫系統(tǒng)的異?；罨?。具體到腫瘤領(lǐng)域，患者規(guī)模也不容小覷，有研究數(shù)據(jù)顯示，11.3％-24.6％的腫瘤患者在腫瘤確診前即存在自身免疫性疾病[1]；13.5%-25%的肺癌患者可能伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病以及干燥綜合征等疾病[2]。

那么，自身免疫疾病為何會(huì)影響免疫治療的選擇？這與免疫治療的作用機(jī)制息息相關(guān)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的核心作用是“解除免疫系統(tǒng)的抑制狀態(tài)”，激活自身免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。而合并自身免疫性疾病的患者，其免疫系統(tǒng)本就處于過度激活的“紊亂狀態(tài)”，此時(shí)再使用免疫治療，相當(dāng)于在已失衡的免疫系統(tǒng)上“火上澆油”，進(jìn)一步加劇免疫異常反應(yīng)——既可能影響療效，也可能顯著增加免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至誘發(fā)或加重基礎(chǔ)自身免疫性疾病，這也是此類患者常被排除在臨床研究之外的原因。

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并非絕對禁忌：免疫治療的安全性證據(jù)

盡管風(fēng)險(xiǎn)客觀存在，但這并不意味著合并自身免疫性疾病的肺癌患者就只能放棄免疫治療這一重要選項(xiàng)。近年來，已有越來越多的研究和臨床數(shù)據(jù)給出了積極答案：這類患者并非免疫治療的絕對禁忌人群，只是風(fēng)險(xiǎn)相對略高，在科學(xué)評(píng)估和嚴(yán)密監(jiān)測下，仍能從治療中獲益。

例如，2024年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR Convergence）上公布的一項(xiàng)大規(guī)模研究顯示[3]，研究人員通過電子健康記錄網(wǎng)絡(luò)篩選出25153名合并自身免疫性疾病的腫瘤患者，均接受了PD-1/PD-L1單抗治療，涵蓋肺癌、皮膚癌、胃腸道腫瘤和泌尿系統(tǒng)腫瘤等多種實(shí)體瘤。經(jīng)過科學(xué)評(píng)分匹配分析之后，與無免疫性疾病的腫瘤患者相比，兩組患者的Ⅱ型糖尿病、慢性腎病、缺血性心臟病的發(fā)生率幾乎不存在差異；在死亡率方面，自身免疫病組死亡率為39.8%%，非自身免疫病組死亡率為40.2%%，二者同樣差別不顯著。兩組患者的生存曲線幾乎重疊，在1600天內(nèi)沒有差異，這也證實(shí)了免疫治療在該人群中的安全性具有一定保障。

圖片來源：Healio Rheumatology官網(wǎng)

早在2017年ASCO大會(huì)上，美國FDA曾以摘要的形式公布了22項(xiàng)臨床試驗(yàn)中共552例合并自身免疫疾?。ㄖ饕獮榧谞钕偌膊?、銀屑病和白癜風(fēng)，約占54.5%）的腫瘤患者接受PD-1/PD-L1單抗治療的安全性數(shù)。結(jié)果顯示，自身免疫疾病加重的發(fā)生率為6%-16%，其中，有2例合并糖尿病的患者發(fā)生了4級(jí)高血糖，合并銀屑病、間質(zhì)性肺疾病、甲狀腺功能減退和強(qiáng)直性脊柱炎的患者各有1例發(fā)生3級(jí)免疫不良事件，加重患者中僅8%-9%需要進(jìn)行全身性類固醇治療。這些數(shù)據(jù)表明，在此類患者中使用PD-1/PD-L1單抗相對安全。

這一觀點(diǎn)也得到了權(quán)威共識(shí)的認(rèn)可。中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)免疫治療專家委員會(huì)編寫的《免疫檢查點(diǎn)抑制劑特殊人群應(yīng)用專家共識(shí)》[4]也明確指出，自身免疫性疾病合并腫瘤的患者，是免疫治療的潛在獲益人群，核心前提是治療前必須做好全面、科學(xué)的評(píng)估。

還有更多研究也進(jìn)一步細(xì)化了這一結(jié)論：例如，有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病的“活動(dòng)程度”是影響治療安全性的關(guān)鍵因素——處于穩(wěn)定期的自身免疫性疾病患者，使用免疫治療后并未增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)；而活動(dòng)期患者的風(fēng)險(xiǎn)則顯著升高。因此，治療前的科學(xué)評(píng)估至關(guān)重要，包括疾病類型、活動(dòng)狀態(tài)、器官受累情況等。

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療效不打折：

合并患者與普通患者療效對比

上述內(nèi)容多聚焦于“安全性”，那么，在免疫治療的療效方面，二者存在顯著差異嗎？

多項(xiàng)回顧性研究指出，對于腫瘤合并自身免疫疾病的患者，PD-1/PD-L1單抗的療效似乎也沒有明顯差異。例如，一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了85例自身免疫疾?。ㄖ饕獮榧谞钕偌膊?、皮膚病和風(fēng)濕?。┖喜⒛[瘤（主要為非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和腎癌）患者接受納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療的臨床數(shù)據(jù)[2]。結(jié)果顯示，無自身免疫疾病患者與合并患者在客觀緩解率（38.5%vs.35.3%）、中位無進(jìn)展生存期（8.2個(gè)月vs.8.0個(gè)月）和中位總生存期（16.5個(gè)月vs.15.7個(gè)月）幾個(gè)方面差異很小，均未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在另一項(xiàng)研究中，45例接受PD-1/PD-L1單抗治療的自身免疫疾病合并腫瘤患者也顯示出了類似有效性[2]。兩組患者的中位OS差異同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24個(gè)月vs28個(gè)月），合并自身免疫疾病患者的最佳ORR為38%，完全緩解(CR)率為9%，部分緩解(PR)率為29%；無自身免疫疾病患者的ORR為28%，CR率為7%，PR率為21%，數(shù)據(jù)差異同樣微乎其微，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

這些既往研究數(shù)據(jù)均表明，二者使用PD-1/PD-L1單抗的療效基本相似，盡管免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率明顯升高，但主要集中在1-2級(jí)，并且大多數(shù)可通過保守治療解決。多數(shù)患者無需停藥，可維持PD-1/PD-L1單抗治療。這無疑為這類特殊人群打開了一扇希望之窗。然而，在免疫治療中，需要個(gè)體化考量的“特殊人群”還遠(yuǎn)不止于此。

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不止于此：

還有哪些“特殊人群”需關(guān)注？

除了合并自身免疫性疾病的患者，《免疫檢查點(diǎn)抑制劑特殊人群應(yīng)用專家共識(shí)》還將下列人群納入重點(diǎn)關(guān)注范圍，因?yàn)樗麄兊闹委燂L(fēng)險(xiǎn)和獲益平衡更復(fù)雜，同樣需要個(gè)體化評(píng)估。

HBV(乙型肝炎病毒)/HCV(丙型肝炎病毒)/HIV(人類免疫缺陷病毒)攜帶者及結(jié)核(TB)患者：免疫治療可能激活潛伏的病毒或結(jié)核感染，導(dǎo)致病情加重，因此治療前需評(píng)估感染狀態(tài)（如病毒載量、結(jié)核菌素試驗(yàn)等），必要時(shí)提前給予抗病毒、抗結(jié)核預(yù)防性治療，治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測感染指標(biāo)。

接受實(shí)體器官移植(SOT)或造血干細(xì)胞移植(HSCT)患者：接受SOT的腫瘤患者，給予免疫治療可能會(huì)帶來移植物排斥反應(yīng)；接受HSCT的腫瘤患者，要特別關(guān)注移植物抗宿主反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。若因病情必須接受免疫治療，建議在治療之前做好評(píng)估，并充分知情。

胸腺腫瘤(TETs)患者：接受免疫治療的TETs患者發(fā)生威脅生命不良事件的風(fēng)險(xiǎn)極高，因此，在使用免疫藥物治療TETs時(shí)必須特別謹(jǐn)慎，通常情況下胸腺瘤患者不推薦使用免疫藥物。

伴隨用藥患者：主要包括使用抗生素、糖皮質(zhì)激素和質(zhì)子泵抑制劑等。長期使用抗生素會(huì)降低腸道菌群多樣性，清除大多數(shù)免疫原性菌群，導(dǎo)致菌群失調(diào)，免疫治療過程中使用抗生素時(shí)間長的患者臨床結(jié)局更差；短期使用激素也通常不會(huì)影響免疫治療療效，但長期使用激素者則是免疫治療的劣勢人群；質(zhì)子泵抑制劑具有潛在影響免疫療效的機(jī)制。

妊娠期患者：免疫治療可能打破胎兒和母體的免疫耐受，導(dǎo)致妊娠晚期流產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)或新生兒低體重等，死亡率明顯增加。因此，不推薦孕婦使用。

那么，回到我們最初的問題：患有自身免疫病的肺癌患者，究竟能用免疫治療嗎？答案必然是：可以，但需要經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的評(píng)估。

這些特殊疾病的存在，確實(shí)可能讓免疫治療的道路多了一些需要警惕的“插曲”，但絕不是徹底禁忌，患者不必過度消極和恐慌，更不應(yīng)因此主動(dòng)放棄免疫治療這一潛在獲益選項(xiàng)?？茖W(xué)評(píng)估、嚴(yán)密監(jiān)測、個(gè)體化治療才是實(shí)現(xiàn)療效與安全平衡的關(guān)鍵。

參考文獻(xiàn)

[1]余舒陽，董熠，李營歌，等. 自身免疫性疾病與惡性腫瘤關(guān)系及相關(guān)治療問題[J]. 腫瘤學(xué)雜志，2025，31（4）：357-363.

[2]任建偉，石遠(yuǎn)凱，韓曉紅，中國腫瘤臨床與康復(fù)2023年6月第30卷第3期 ChinJClinOncol Rehabil，June2023，Vol30，No.3，DOI:10.13455/.cnki.cjcor:113494-20221217-0011

[3]https://www.healio.com/news/rheumatology/20241202/patients-with-autoimmune-disease-should-not-be-excluded-from-checkpoint-inhibitors

[4]段建春,李夢俠,劉秀峰等.免疫檢查點(diǎn)抑制劑特殊人群應(yīng)用專家共識(shí)[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2022,27(05):442-454.

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