科學(xué)家設(shè)計(jì)出一種能觸發(fā)DNA修復(fù)的小RNA

科學(xué)家設(shè)計(jì)出一種名為T(mén)Y1的人工非編碼RNA，它能提升TREX1活性，減少心梗后的DNA損傷和炎癥，減輕心臟組織壞死。這可能開(kāi)啟一類全新的RNA藥物。

非編碼RNA過(guò)去被認(rèn)為只是“背景噪音”。現(xiàn)在越來(lái)越多證據(jù)表明，它們其實(shí)有強(qiáng)大生物活性。科學(xué)家以人體一種天然的小Y RNA為靈感，設(shè)計(jì)了名為T(mén)Y1的人工非編碼RNA。TY1有一個(gè)關(guān)鍵作用，能上調(diào)一個(gè)叫TREX1的酶。這種酶負(fù)責(zé)清除細(xì)胞質(zhì)里的受損DNA，避免免疫系統(tǒng)過(guò)度反應(yīng)。

在心肌梗死研究中，缺血再灌注會(huì)讓心臟經(jīng)歷劇烈氧化應(yīng)激。受損組織會(huì)出現(xiàn)無(wú)菌炎癥和細(xì)胞死亡，最終形成纖維化疤痕，心室結(jié)構(gòu)變形，心功能下降。氧化應(yīng)激還會(huì)造成嚴(yán)重DNA損傷，比如雙鏈斷裂和復(fù)制中斷，甚至讓核內(nèi)的DNA泄漏到細(xì)胞質(zhì)。細(xì)胞質(zhì)DNA會(huì)觸發(fā)cGAS STING通路，引發(fā)強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)。

TREX1是處理這些問(wèn)題的關(guān)鍵守門(mén)人。當(dāng)受損DNA超過(guò)它的清除能力時(shí)，cGAS STING被激活，炎癥像野火一樣擴(kuò)散，細(xì)胞壓力升高，衰老加速。巨噬細(xì)胞在這一過(guò)程中特別敏感，DNA損傷會(huì)讓它們釋放大量炎癥因子。缺乏TREX1的巨噬細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致系統(tǒng)性自身免疫疾病。

研究團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)TY1能增強(qiáng)TREX1表達(dá)，于是用它來(lái)測(cè)試一個(gè)長(zhǎng)期未被驗(yàn)證的猜想，提升TREX1是否能對(duì)抗炎癥和組織損傷。他們用大鼠和豬的心梗模型做了驗(yàn)證。治療組的心臟損傷明顯更小，疤痕面積減少，說(shuō)明TY1確實(shí)具有保護(hù)作用。

進(jìn)一步拆解機(jī)制時(shí)，他們把巨噬細(xì)胞的角色單獨(dú)拎出來(lái)研究。事實(shí)證明，巨噬細(xì)胞是TY1發(fā)揮保護(hù)效果的關(guān)鍵。先把動(dòng)物體內(nèi)的巨噬細(xì)胞耗盡，TY1的作用立刻消失。再把暴露過(guò)TY1或TREX1的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移給其他動(dòng)物，同樣能復(fù)制保護(hù)效果。反過(guò)來(lái)，如果在TY1處理的巨噬細(xì)胞里抑制TREX1，保護(hù)作用被完全阻斷。

也就是說(shuō)，只要巨噬細(xì)胞擁有更高的TREX1活性，就具備修復(fù)組織、減少心臟損傷的能力。TY1正是通過(guò)增加TREX1翻譯效率來(lái)實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。它能結(jié)合TREX1信使RNA的5'非翻譯區(qū)，提升TREX1蛋白的產(chǎn)生。

為了排除其他原因，研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一個(gè)“亂序版本”的TY1作為對(duì)照。這個(gè)亂序分子完全沒(méi)有效果，進(jìn)一步說(shuō)明TY1的作用是特異的，而不是一般非編碼RNA常見(jiàn)的非特異性免疫刺激。

這些發(fā)現(xiàn)把TY1放在了一個(gè)非常獨(dú)特的位置。它不是microRNA、不是siRNA、不是適配體，也不是反義核酸。它像是開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)全新的RNA藥物類別。它的誕生過(guò)程也不走“先定靶點(diǎn)再設(shè)計(jì)藥物”那條傳統(tǒng)路線，而是先從天然囊泡里的神秘RNA入手，發(fā)現(xiàn)活性，再一點(diǎn)一點(diǎn)推回機(jī)制，最后才識(shí)別出TREX1是關(guān)鍵靶點(diǎn)。

研究進(jìn)一步顯示，TREX1增強(qiáng)不僅能在心梗模型中發(fā)揮作用，它在其他炎癥性或纖維化疾病中也有潛力。團(tuán)隊(duì)此前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TY1能改善射血分?jǐn)?shù)保留型心衰和硬皮病這兩種難治性疾病。它可能也適用于處理DNA損傷相關(guān)疾病，比如紅斑狼瘡和杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良。

從更大的視角看，TREX1和cGAS STING這套系統(tǒng)古老到驚人，能追溯到前寒武紀(jì)時(shí)期，已經(jīng)存在超過(guò)6億年。這告訴我們，基因毒性壓力是生命演化中的核心驅(qū)動(dòng)力，對(duì)細(xì)胞如何感知壓力、如何決定命運(yùn)起著根本作用。

TY1提供了一個(gè)獨(dú)特工具，讓我們能操控這個(gè)系統(tǒng)，研究DNA損傷和炎癥在疾病中的深度關(guān)聯(lián)。它也讓人看見(jiàn)一種可能，未來(lái)的RNA藥物不再只是“阻斷某個(gè)通路”，而是直接調(diào)節(jié)細(xì)胞的壓力反應(yīng)能力，讓組織更有韌性。