只有FDA擬取消生物類似藥臨床有效性對比研究嗎？取消的背后有哪些數據支持？

生物類似藥（Biosimilars）是與已獲批生物制劑（即參考制劑RP）在質量、安全性和有效性上具有可比性的產品。生物類似藥分子結構復雜，研發過程需與參考制劑開展大量對比研究，這與仿制藥研發不同。FDA于2015年4月發布《Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product》指南，提及支持治療性蛋白質產品351(k)申請的比較性臨床研究通用要求。該指南指出，若經藥學質量對比研究、毒性評估、人體藥代動力學/藥效學（PK/PD）研究（適用時）及臨床免疫原性評估后，仍存在候選產品與參比制劑臨床意義差異的殘留不確定性，需通過臨床藥效比較研究（CES）支持生物類似性證明；申請人若認為無需開展該研究，需提供科學依據。自2015年指南發布后，判定CES必要性的科學方法已持續發展，FDA在評估生物類似藥與參比制劑的分析差異，以及這些差異對臨床表現的影響方面，已積累大量經驗。

2025年10月，FDA最新草案（https://www.fda.gov/media/189366/download）認為，現有分析技術可通過體外生物和生化檢測，高特異性、高靈敏度地對高純度治療性蛋白質進行結構表征，并模擬體內功能效應。質量分析在檢測可能影響生物類似性的產品差異方面，通常比CES更敏感。CES靈敏度不足的原因包括治療劑量范圍常選擇達到藥理靶點飽和及治療平臺期，且臨床研究人群特征、主要終點選擇可能存在局限。

FDA建議申請人在設計研發方案時，審慎考慮支持生物類似性證明所需的臨床研究。若基于分析手段的質量對比研究證明候選生物類似藥與參比制劑高度相似（臨床無活性成分的微小差異除外），設計合理的人體藥代動力學相似性研究及免疫原性評估，可能足以評估兩者在安全性、純度和效價方面是否存在臨床意義差異。此時可考慮采用簡化路徑，無需開展CES，申請資料的充分性將基于提交的全部證據進行綜合評估。

那么FDA對于生物類似藥開發策略的重大轉變，是其獨家操作嗎？其實，并不是。CES的局限性可不只被FDA這一家監管機構注意到。

為提升生物類似藥研發效率，全球正日益關注是否有必要強制要求生物類似藥與參考制劑開展CES。英國藥品和健康產品管理局（MHRA）與WHO已更新指南，指出若能從可比性評估的其他部分獲得充分可比性證據，則可能無需開展CES。2023年9月，國際藥品監管機構計劃（IPRP）下屬的生物類似藥工作組舉辦研討會，結合監管機構和行業相關方的科學觀點與見解，重新審視生物類似藥研發中CES的必要性。歐洲藥品管理局（EMA）分別在2023年和2025年發布概念文件與反思文件草案，指出當生物類似藥與參考制劑在質量上高度相似時，不開展專門的CES可能具有合理性。加拿大衛生部近期發布生物類似藥指南草案，在大多數情況下取消了生物類似藥申報材料中需包含CES的要求。

臨床療效和安全性研究無法解決生物類似藥候選藥物與參考制劑在質量屬性上的重大差異。已獲批生物類似藥的經驗表明，多數情況下質量上的微小差異不會導致具有臨床意義的差異。PK終點對檢測生物類似藥與參考制劑間具有臨床意義的差異最敏感，其次是PD終點，最后才是療效終點；且CES對檢測質量對比研究中發現的、由質量屬性差異導致的臨床意義差異，敏感性可能不足。

生物類似藥研發成本高昂（1億-3億美元或更高），雖低于新藥研發的13億美元，但仍是仿制藥（100萬-200萬美元）的5-10倍。其中CES成本約占生物類似藥總研發成本的64%，這進一步推動了對其必要性的重新評估。2023年全球十大暢銷藥品中有一半是抗體藥物，且此類藥物的生物類似藥已在研發或預期研發中；同時，隨著抗體藥物偶聯物、雙特異性抗體、基因治療、細胞治療等新型療法增多及醫療成本上升，在不影響質量、療效和安全性的前提下，基于科學證據提高生物類似藥研發的成本效益和時間效率變得至關重要。

那么取消CES，有沒有一些具體數據支持呢？其實，從日本藥品和醫療器械局（PMDA）開展的一項研究中，可見端倪。

PMDA要求生物類似藥（尤其是抗體類藥物）的數據包通常包含質量對比研究、PK對比研究，以及CESs或PD對比研究，同時需提交安全性和免疫原性評估數據。證明可比性所需的臨床試驗數據范圍和必要性，取決于通過對比分析研究對質量屬性（QAs）進行科學合理評估后，確定的生物類似藥與參考制劑的相似程度。截至2023年12月，日本獲批的所有生物類似藥單克隆抗體（mAbs）均開展了CES。

PMDA分析了2023年及此前日本獲批的全部18種生物類似藥單抗的質量對比數據。找出生物類似藥與參考制劑在質量屬性（QAs）上存在的差異。評估證明這些差異具有合理性的證據，并重新審視日本對CES的絕對必要性。探討在生物類似藥研發中可能需要開展CESs的特定情況。

研究方法

數據來源于PMDA官網公開的審查報告，研究對象為已獲批的生物類似藥單抗，具體包含7類共18種產品：阿達木單抗（adalimumab）4種；英夫利西單抗（infliximab）3種；烏司奴單抗（ustekinumab）1種；曲妥珠單抗（trastuzumab）3種；貝伐珠單抗（bevacizumab）4種；雷珠單抗（ranibizumab）1種；利妥昔單抗（rituximab）2種。

依據審查報告中關于質量屬性是否存在差異的結論，將每種質量屬性的對比結果分為三類，并在下圖中用顏色標注：與參考制劑（RP）無差異（藍色）；檢測到與參考制劑存在差異（橙色）；未開展/未知（灰色）。

下表匯總了觀察到的質量屬性差異，以及PMDA判定這些差異不會對療效或安全性產生臨床意義影響的理由。

將論證差異合理性的依據進一步歸類為以下一種或多種證據類型：質量對比研究、PK對比研究、臨床療效對比研究（CESs）、產品認知。

研究結果

1.質量屬性差異與對應的研究分類概況

從質量屬性、產品、與RP的差異、判定差異不影響療效/安全性的理由等對6款生物類似藥進行了總結。從質量對比研究、PK對比研究、CES、產品認知四個研究類別證明差異的合理性，具體如下面6個表格所示。

阿達木單抗生物類似藥質量差異可比性研究示例如下：

英夫利昔單抗生物類似藥質量差異可比性研究示例如下：

烏司奴單抗單抗生物類似藥質量差異可比性研究示例如下：

曲妥珠單抗單抗生物類似藥質量差異可比性研究示例如下：

貝伐珠單抗單抗生物類似藥質量差異可比性研究示例如下：

利妥昔單抗生物類似藥質量差異可比性研究示例如下：

2.合理性研究分布

用于論證質量屬性差異合理性的證據共77例，各類證據數量及占比如下：

質量對比研究：43例，占比超60%

產品認知：14例

PK對比研究：6例

CES：4例

3.基于臨床試驗數據論證合理性的典型案例

阿達木單抗（產品B、C）：PK對比研究結果為N-連接聚糖譜的差異提供了論證支持。

貝伐珠單抗（產品N）：通過PK對比研究和CES，評估了代謝氨基酸替代物的免疫原性。

利妥昔單抗（產品R）：因去巖藻糖化聚糖總含量差異，該產品的ADCC活性升高。采用3種不同方法（使用不同Fc效應細胞和靶細胞）評估ADCC活性，其中2種方法未檢測到差異，但審查報告指出，這2種方法的量效曲線上下漸近線相較于參考制劑有上移趨勢，判定該產品與RP的ADCC活性未充分對比。最終通過PK對比研究和CES的結果，為該差異提供了論證支持。

最后說下結論：

1）質量差異的主要依據：64%的QAs差異合理性證明，依賴于質量對比研究，而不是CES。

2）CES的整體作用：僅在少數情況下，需要CES來支持生物類似藥與參照藥的可比性結論，說明其在解決質量屬性差異對療效和安全性潛在影響方面的作用有限。

3）CES的必要場景：當生物類似藥與參照藥在效應子功能（如ADCC活性、總去巖藻糖基化聚糖含量、FcγRIIIa結合親和力）上存在一致性差異時，CES可能需要作為審批數據包的一部分，以證明該質量差異的合理性。還有些場景，比如玻璃體內給藥等局部作用產品，其比較PK研究不可行或缺乏臨床相關性，需進行CES。或者若比較臨床研究采用有效性終點以外的臨床相關終點，也可能有助于支持生物類似性證明。不過，均應在產品研發早期、啟動臨床研究前，與監管機構提前溝通擬采用的方案。

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