蛋白質(zhì)折疊被發(fā)現(xiàn)之后...

米切爾.萊斯利 | 撰文

潘展 | 翻譯

1993年秋，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的阿瑟?霍維奇（Arthur Horwich）正在倫敦參加一場(chǎng)會(huì)議，期間他得知實(shí)驗(yàn)室在最新項(xiàng)目上取得了突破性進(jìn)展。霍維奇回憶道：“當(dāng)時(shí)我說(shuō)‘什么都別跟我說(shuō)。我這就去改機(jī)票，今晚就飛回家’。”

第二天的經(jīng)歷“如同魔法一般”。當(dāng)他走進(jìn)一位耶魯大學(xué)合作者的實(shí)驗(yàn)室后，霍維奇在電腦屏幕上看到了一幅彩色圖像，這是他三年多工作的結(jié)晶。該圖像呈現(xiàn)的是細(xì)菌蛋白質(zhì)GroEL的晶體結(jié)構(gòu)，這種蛋白質(zhì)能幫助其他蛋白質(zhì)折疊成正確的形態(tài)。此前研究已表明，GroEL由兩個(gè)堆疊的環(huán)狀結(jié)構(gòu)組成，形成一個(gè)中空?qǐng)A柱體，但此次解析出的晶體結(jié)構(gòu)更細(xì)致地揭示了該蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)。霍維奇表示 ，“在高分辨率下看到這些環(huán)狀結(jié)構(gòu)，真是太美妙了。”

顯示 GroEL GroES （ADP）7 伴侶蛋白復(fù)合物結(jié)構(gòu)的分子模型

GroEL的這幅高分辨率特寫(xiě)圖像，結(jié)合早期的電子顯微鏡圖像，幫助霍維奇及其曾長(zhǎng)期合作的伙伴——現(xiàn)任職于馬克斯?普朗克生物化學(xué)研究所的弗朗茨-烏爾里希?哈特爾（Franz-Ulrich Hartl），揭示了一種能讓部分蛋白質(zhì)正確折疊的機(jī)制。他們歷時(shí)數(shù)年的研究表明，GroEL及其同家族蛋白（屬于“伴侶蛋白”家族）會(huì)形成類(lèi)似“細(xì)胞更衣室”的結(jié)構(gòu)。未折疊的蛋白質(zhì)進(jìn)入其中一個(gè)結(jié)構(gòu)后，會(huì)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)混亂的環(huán)境隔離開(kāi)來(lái)，進(jìn)而開(kāi)始形成新的空間形態(tài)。幾秒鐘后，一個(gè)全新折疊完成的蛋白質(zhì)便會(huì)“彈出”，隨時(shí)準(zhǔn)備發(fā)揮其生理功能。人類(lèi)細(xì)胞同樣能從伴侶蛋白中獲得折疊幫助，其中就包括Hsp60——這是GroEL在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的同源蛋白。

絕大多數(shù)蛋白質(zhì)都需要折疊成特定形態(tài)才能履行其生理職責(zé)。伯明翰大學(xué)的分子生物學(xué)家彼得?倫德（Peter Lund）表示，哈特爾與霍維奇的發(fā)現(xiàn)“對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)意義重大”。他指出，得益于這些發(fā)現(xiàn)，“我們對(duì)蛋白質(zhì)折疊過(guò)程以及細(xì)胞如何調(diào)控這一過(guò)程有了更深入的了解”。憑借這項(xiàng)研究成果，霍維奇與哈特爾共同榮獲了2011年阿爾伯特?拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（Albert Lasker Basic Medical Research Award）。他們是因蛋白質(zhì)折疊相關(guān)研究而獲拉斯克獎(jiǎng)的三對(duì)科學(xué)家之一：第二對(duì)科學(xué)家闡明了細(xì)胞識(shí)別及處理畸形蛋白質(zhì)的機(jī)制，第三對(duì)科學(xué)家則開(kāi)發(fā)出了一款強(qiáng)大的人工智能工具，能夠預(yù)測(cè)幾乎所有已知蛋白質(zhì)的最終折疊結(jié)構(gòu)。

01

攜手破解蛋白質(zhì)折疊之謎

蛋白質(zhì)最初以線(xiàn)性鏈的形式“誕生”，隨后通過(guò)扭轉(zhuǎn)、卷曲、盤(pán)繞與彎曲，形成特定的形態(tài)（即構(gòu)象）。但這一分子層面的“體操動(dòng)作”有時(shí)會(huì)出現(xiàn)偏差，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的蛋白質(zhì)，從而無(wú)法正常發(fā)揮其功能。例如CFTR蛋白（囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子）的正常功能是在肺部黏膜等部位調(diào)節(jié)人體水鹽平衡，而許多囊性纖維化患者體內(nèi)攜帶能導(dǎo)致CFTR蛋白變形的基因突變。結(jié)構(gòu)異常的CFTR蛋白無(wú)法抵達(dá)其“工作場(chǎng)所”——細(xì)胞膜。此外，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)還容易相互粘連，形成對(duì)細(xì)胞有毒性的聚集體。這些蛋白質(zhì)聚集體正是導(dǎo)致阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等多種疾病的原因。

“蛋白質(zhì)更傾向于形成正確折疊的狀態(tài)”，倫德表示。但多年來(lái)，“蛋白質(zhì)如何‘知曉’自己應(yīng)呈現(xiàn)何種形態(tài)”這一問(wèn)題始終困擾著研究人員。后來(lái)，諾貝爾獎(jiǎng)得主克里斯蒂安?安芬森（Christian Anfinsen）及其同事似乎找到了答案。

20世紀(jì)50至60年代，他們?cè)谠嚬苤惺沟鞍踪|(zhì)發(fā)生去折疊（即解開(kāi)三維結(jié)構(gòu)），卻發(fā)現(xiàn)這些蛋白質(zhì)分子能自然重新折疊回原本的形態(tài)。此后近30年間，研究人員普遍認(rèn)為，蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)同樣能自發(fā)完成折疊。“當(dāng)時(shí)人們覺(jué)得蛋白質(zhì)折疊的問(wèn)題已經(jīng)解決了，沒(méi)有更多新發(fā)現(xiàn)可做了，” 哈特爾說(shuō)。然而，他指出：“細(xì)胞質(zhì)環(huán)境極其擁擠。” 細(xì)胞質(zhì)中充斥著各類(lèi)蛋白質(zhì)，這些分子可能導(dǎo)致新合成的蛋白質(zhì)發(fā)生聚集，而非正常折疊。正如倫德所言，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)試圖折疊時(shí)，“所處的環(huán)境條件對(duì)它是不利的”。

1991年，霍里奇（左）和哈特爾在慕尼黑哈特爾公寓參加派對(duì)

哈特爾與霍維奇偶然間找到了應(yīng)對(duì)這一難題（蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)折疊受阻）的方法之一。兩人最初都攻讀醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)，卻都被科研深深吸引。霍維奇最終身兼醫(yī)師與科學(xué)家雙重身份，而哈特爾則選擇不從事臨床醫(yī)療工作。“正是這個(gè)決定拯救了無(wú)數(shù)生命，” 他打趣道。1988年，兩位研究者各自獨(dú)立探索著同一個(gè)問(wèn)題——蛋白質(zhì)如何進(jìn)入線(xiàn)粒體（細(xì)胞內(nèi)負(fù)責(zé)產(chǎn)生能量的細(xì)胞器）。其他科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)必須先以未折疊狀態(tài)才能“溜進(jìn)”線(xiàn)粒體內(nèi)，進(jìn)入后再折疊成具有活性的形態(tài)。

霍維奇及其團(tuán)隊(duì)此前已在酵母中發(fā)現(xiàn)了一種突變：這種突變會(huì)導(dǎo)致線(xiàn)粒體蛋白無(wú)法正常形成。但在試圖揭示該突變背后的根本缺陷時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)遭遇了實(shí)際困難。“我們當(dāng)時(shí)只是個(gè)只有三個(gè)人的小實(shí)驗(yàn)室，”霍維奇回憶道。直到某天，霍維奇意外接到了哈特爾及其上司的來(lái)電——彼時(shí)哈特爾剛在慕尼黑大學(xué)組建自己的研究團(tuán)隊(duì)。“他們說(shuō)‘我們了解到你正在研究可能影響線(xiàn)粒體蛋白的酵母突變體。需要幫忙嗎？’”霍維奇回憶道。他當(dāng)即答應(yīng)了。

“我們?cè)羞^(guò)一段緊密合作的時(shí)期，”哈特爾表示。兩位研究者會(huì)在彼此的實(shí)驗(yàn)室中工作，共享研究成果，并反復(fù)探討各種假說(shuō)。在四年時(shí)間里，他們共同撰寫(xiě)的11篇論文揭示了多項(xiàng)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：酵母的這種突變會(huì)導(dǎo)致Hsp60蛋白功能失效，證實(shí)了Hsp60具有幫助其他蛋白質(zhì)折疊的作用，并進(jìn)一步詳細(xì)描述了其折疊機(jī)制。即便在合作結(jié)束后，兩人仍持續(xù)圍繞這一機(jī)制展開(kāi)研究并取得了新的突破——例如哈特爾發(fā)現(xiàn)，Hsp60會(huì)與另一種關(guān)鍵蛋白質(zhì)Hsp70協(xié)同作用，以確保蛋白質(zhì)正確折疊。

這些研究者的成果，再結(jié)合其他科學(xué)家的研究發(fā)現(xiàn)，共同表明：GroEL會(huì)形成一個(gè)保護(hù)性“腔室”，蛋白質(zhì)可在其中不受其他分子干擾地完成折疊。另一種名為GroES的蛋白質(zhì)則充當(dāng)該腔室的“蓋子”，確保腔室內(nèi)的蛋白質(zhì)能在穩(wěn)定環(huán)境中順利折疊。Hsp60的作用機(jī)制與之類(lèi)似，由Hsp10蛋白擔(dān)任其“蓋子”。麻省理工學(xué)院（MIT）的生物化學(xué)家喬納森?魏斯曼（Jonathan Weissman）曾在20世紀(jì)90年代中期擔(dān)任霍維奇的博士后，他指出：“GroEL 和Hsp60的特殊性在于，與傳統(tǒng)酶類(lèi)不同，它們催化的并非化學(xué)反應(yīng)，而是構(gòu)象變化反應(yīng)。” 他強(qiáng)調(diào)：“自然界中存在某種物質(zhì)能幫助大量蛋白質(zhì)完成折疊——這一認(rèn)知是一次重大的概念突破。”

02

讓異常蛋白質(zhì)重歸正確形態(tài)

Hsp60和GroEL并非細(xì)胞內(nèi)僅有的折疊“場(chǎng)所”。人類(lèi)約三分之一的蛋白質(zhì)會(huì)在一種名為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（簡(jiǎn)稱(chēng)ER）的細(xì)胞器內(nèi)完成折疊——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是由膜包裹形成的管狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。然而，這些在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊的蛋白質(zhì)有時(shí)也會(huì)出現(xiàn)折疊錯(cuò)誤。兩位研究者——現(xiàn)任職于京都大學(xué)的森和俊（Kazutoshi Mori）與現(xiàn)任職于阿爾托斯實(shí)驗(yàn)室（Altos Labs）的彼得?沃爾特（Peter Walter），因闡明細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)這種“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤”的機(jī)制，共同榮獲了2014年阿爾伯特?拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。

森（左）和沃爾特在 2014 年拉斯克獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)責(zé)處理兩類(lèi)蛋白質(zhì)：一類(lèi)是細(xì)胞將要分泌到胞外的蛋白質(zhì)，另一類(lèi)是需嵌入細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)。當(dāng)細(xì)胞處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，這些蛋白質(zhì)可能發(fā)生錯(cuò)誤折疊并開(kāi)始堆積，進(jìn)而形成有毒聚集體或引發(fā)其他問(wèn)題。為對(duì)抗這些不良影響，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response,簡(jiǎn)稱(chēng)UPR）——這一過(guò)程能促使異常蛋白質(zhì)重新折疊，若無(wú)法修復(fù)則將其降解。“未折疊蛋白反應(yīng)至關(guān)重要，”吉森大學(xué)的外科腫瘤學(xué)家喬納森?哈諾斯（Jonathan Harnoss）表示，“人體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞都會(huì)發(fā)生這一反應(yīng)。”他補(bǔ)充道，由于該反應(yīng)對(duì)細(xì)胞存活意義重大，它在多種疾病中都“扮演著關(guān)鍵角色”，包括糖尿病、心血管疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，以及他所研究的癌癥。

20世紀(jì)80年代末，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的約瑟夫?桑布魯克（Joseph Sambrook）、瑪麗-簡(jiǎn)?格辛（Mary-Jane Gething）及其同事提出假說(shuō)：當(dāng)異常蛋白質(zhì)開(kāi)始在細(xì)胞內(nèi)堆積時(shí)，細(xì)胞會(huì)依賴(lài)未折疊蛋白反應(yīng)來(lái)應(yīng)對(duì)。“沃爾特與森和俊的研究為這一假說(shuō)填補(bǔ)了具體細(xì)節(jié)，” 劍橋大學(xué)的分子生物學(xué)家大衛(wèi)?羅恩（David Ron）指出，“他們明確展示了‘未折疊蛋白反應(yīng)如何運(yùn)作’的具體機(jī)制。

這兩位科學(xué)家雖從不同起點(diǎn)出發(fā)，卻最終聚焦于同一研究領(lǐng)域。森和俊表示，自己是通過(guò)閱讀漫畫(huà)對(duì)科學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣，后來(lái)他在京都大學(xué)獲得了生物化學(xué)博士學(xué)位。在從事了四年癌癥研究后，他于1989年離開(kāi)日本，前往德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UT Southwestern），在桑布魯克與格辛的實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任博士后。“那時(shí)我甚至不知道蛋白質(zhì)折疊的重要性，” 森和俊回憶道。但不久后，他便深入投身于未折疊蛋白反應(yīng)的研究之中。

沃爾特則來(lái)自當(dāng)時(shí)的西德，他在洛克菲勒大學(xué)獲得分子生物學(xué)博士學(xué)位，師從諾貝爾獎(jiǎng)得主、1993年阿爾伯特?拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)獲得者京特?布洛貝爾（Günter Blobel）。此前，沃爾特已在 “細(xì)胞如何將特定蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)” 這一領(lǐng)域開(kāi)展了廣受認(rèn)可的研究。后來(lái)他在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）建立了自己的實(shí)驗(yàn)室，隨后開(kāi)始關(guān)注一個(gè)新問(wèn)題：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤如何促使細(xì)胞啟動(dòng)相關(guān)基因，進(jìn)而調(diào)控未折疊蛋白反應(yīng)。“我們想弄清楚，信息是如何從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)反向傳遞到細(xì)胞核的，” 他在一次采訪(fǎng)中表示。

UPR由三條起源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的途徑介導(dǎo)，分別是：Ire1途徑（左側(cè)）、ATF6途徑（中間）和PERK途徑（右側(cè)）。每條途徑均以其對(duì)應(yīng)的跨膜蛋白（Ire1、ATF6、PERK）命名，這些跨膜蛋白會(huì)與未折疊蛋白相互作用，從而啟動(dòng)UPR

盡管沃爾特與森和俊各自獨(dú)立開(kāi)展研究，最終卻不約而同地設(shè)計(jì)并執(zhí)行了同一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)——通過(guò)仔細(xì)觀察酵母突變菌落，篩選出因基因改變而導(dǎo)致未折疊蛋白反應(yīng)功能受損的細(xì)胞。這類(lèi)功能缺陷型細(xì)胞呈白色，而未折疊蛋白反應(yīng)功能正常的酵母細(xì)胞則呈藍(lán)色。這項(xiàng)研究工作極為繁瑣：僅為找到3個(gè)突變細(xì)胞，森和俊就花了6個(gè)月時(shí)間，檢查了10萬(wàn)個(gè)酵母菌落。但這份努力最終有了回報(bào)——研究人員成功鎖定了IRE1蛋白，證實(shí)其是未折疊蛋白反應(yīng)中的關(guān)鍵分子。“他們對(duì)IRE1的發(fā)現(xiàn)，為整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，”杜倫大學(xué)生物學(xué)家馬丁?施羅德（Martin Schroeder）評(píng)價(jià)道。

1993年，森和俊與沃爾特的團(tuán)隊(duì)在三個(gè)月內(nèi)先后發(fā)表了各自的研究成果。兩位科學(xué)家都推測(cè)，跨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜分布的IRE1蛋白，能夠感知內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)，并以某種方式將信號(hào)傳遞給細(xì)胞核。但兩人都未曾想到，這套信號(hào)傳遞機(jī)制會(huì)如此獨(dú)特。

細(xì)胞要合成某種特定蛋白質(zhì)，首先會(huì)以編碼該蛋白質(zhì)的基因?yàn)槟０澹铣尚攀?RNA（mRNA）。隨后，細(xì)胞會(huì)對(duì)mRNA分子進(jìn)行“編輯”——切除其中的特定片段，再將剩余部分連接起來(lái)，這一過(guò)程被稱(chēng)為RNA剪接。沃爾特與森和俊的酵母實(shí)驗(yàn)研究表明：當(dāng)IRE1檢測(cè)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤后，會(huì)促使細(xì)胞對(duì)編碼另一種蛋白質(zhì)（Hac1）的mRNA進(jìn)行剪接。剪接修飾后的mRNA會(huì)被用于合成Hac1蛋白，該蛋白隨后進(jìn)入細(xì)胞核，啟動(dòng)相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)。1996年至1997年，這一發(fā)現(xiàn)正式發(fā)表，徹底挑戰(zhàn)了分子生物學(xué)領(lǐng)域的傳統(tǒng)認(rèn)知——此前研究人員普遍認(rèn)為，RNA剪接僅發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)，而該研究卻證實(shí)，細(xì)胞會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中對(duì)Hac1的mRNA進(jìn)行剪接。“能在分子機(jī)制層面將這一切完整闡釋清楚，這項(xiàng)工作既精妙又完全具備獲獎(jiǎng)的價(jià)值，” 羅恩評(píng)價(jià)道。

此后，森和俊與沃爾特仍在不斷豐富未折疊蛋白反應(yīng)的相關(guān)研究成果。例如，1999年，森和俊及其同事在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了未折疊蛋白反應(yīng)的另一條獨(dú)立通路——該通路由ATF6蛋白啟動(dòng)。羅恩表示，這兩位科學(xué)家之所以能取得成功，是因?yàn)?“他們?cè)谇‘?dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)進(jìn)入了這個(gè)領(lǐng)域，年齡正合適，接受過(guò)良好的科研訓(xùn)練，思維敏捷且注重細(xì)節(jié)”。他補(bǔ)充道，兩人都具有一個(gè)重要的特質(zhì)：“他們?cè)敢饪紤]那些看似離奇的可能性。

03

人工智能攻克蛋白折疊難題

藥物研發(fā)人員、疫苗開(kāi)發(fā)人員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、蛋白質(zhì)化學(xué)家以及進(jìn)化生物學(xué)家——這些只是能從2023年阿爾伯特?拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)得主的成果中獲益的部分科學(xué)家。該獎(jiǎng)項(xiàng)的獲獎(jiǎng)?wù)呤莵?lái)自倫敦谷歌深度思維（Google DeepMind）人工智能實(shí)驗(yàn)室的德米斯?哈薩比斯（Demis Hassabis）與約翰?賈珀（John Jumper）。

哈薩比斯是DeepMind的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官，賈珀則擔(dān)任該實(shí)驗(yàn)室主任。兩人帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出了人工智能系統(tǒng)AlphaFold(阿爾法折疊)，該系統(tǒng)能夠以無(wú)可比擬的精度預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。2024年，這兩位科學(xué)家還共同榮獲了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。

該圖表展示了機(jī)器學(xué)習(xí)如何將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)領(lǐng)域推向一個(gè)新的發(fā)展階段。其中，EMBL-EBI = 歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室 - 歐洲生物信息學(xué)研究所（European Molecular Biology Laboratory-European Bioinformatics Institute）；CASP = 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)關(guān)鍵評(píng)估（Critical Assessment of Structure Prediction）。

“他們徹底革新了結(jié)構(gòu)生物學(xué)與結(jié)構(gòu)生物化學(xué)領(lǐng)域，” 倫敦大學(xué)學(xué)院的進(jìn)化結(jié)構(gòu)生物學(xué)家克里斯汀?奧倫戈（Christine Orengo）表示。AlphaFold的蛋白質(zhì)折疊預(yù)測(cè)能力，有望加速治療方法的研發(fā)、開(kāi)辟對(duì)抗污染的新途徑、加深科學(xué)家對(duì)部分蛋白質(zhì)功能的理解，并催生各類(lèi)其他領(lǐng)域的突破。“這是人工智能在科學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)的最大飛躍，” 康涅狄格學(xué)院的計(jì)算化學(xué)家馬克?齊默（Marc Zimmer）評(píng)價(jià)道。

科學(xué)家可通過(guò)X射線(xiàn)晶體衍射等技術(shù)，以實(shí)驗(yàn)方式解析許多蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。但這類(lèi)研究工作耗時(shí)、難度大且成本高昂。經(jīng)過(guò)60多年的努力，研究人員已解析并公布了約20萬(wàn)種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，而這一數(shù)量還不足自然界中蛋白質(zhì)總數(shù)的1%。為填補(bǔ)這一空白，數(shù)十年來(lái)，科學(xué)家們一直試圖設(shè)計(jì)一種算法，僅需通過(guò)蛋白質(zhì)的氨基酸序列就能預(yù)測(cè)其空間形態(tài)。

AlphaFold的核心原理是通過(guò)學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)解析的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來(lái)預(yù)測(cè)未知蛋白質(zhì)的折疊形態(tài)，該系統(tǒng)于2018年在“蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)關(guān)鍵評(píng)估”（Critical Assessment of protein Structure Prediction，簡(jiǎn)稱(chēng) CASP）競(jìng)賽中首次公開(kāi)亮相。CASP是自1994年起每?jī)赡昱e辦一次的“蛋白質(zhì)折疊預(yù)測(cè)對(duì)決”，參賽者需針對(duì)一組特定蛋白質(zhì)，盡可能精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)其結(jié)構(gòu)，評(píng)分則依據(jù)預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)構(gòu)的吻合程度。當(dāng)時(shí)，AlphaFold在所有參賽者中表現(xiàn)突出，但它的預(yù)測(cè)精度仍未達(dá)到實(shí)驗(yàn)解析結(jié)果的水平。“他們確實(shí)是表現(xiàn)最好的，但還沒(méi)到令人驚嘆的程度，”馬里蘭大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家、CASP聯(lián)合創(chuàng)始人約翰?莫爾特（John Moult）表示。

然而，在2020年的CASP競(jìng)賽上，“他們的表現(xiàn)讓所有人都為之震撼，” 莫爾特表示。DeepMind團(tuán)隊(duì)推出的新版系統(tǒng)AlphaFold2，其預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室方法解析出的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)幾乎完全一致。正如一篇評(píng)論所指出的，哈薩比斯、賈珀及其DeepMind團(tuán)隊(duì)的同事們整合了“大量創(chuàng)新思路”來(lái)提升系統(tǒng)性能，如替換了AlphaFold原有的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（即賦予系統(tǒng)學(xué)習(xí)能力的分析模型），采用了一種全新且更強(qiáng)大的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)類(lèi)型——這類(lèi)網(wǎng)絡(luò)也被用于ChatGPT等聊天機(jī)器人中。

DeepMind還通過(guò)多項(xiàng)研究展示了AlphaFold2的卓越能力。該系統(tǒng)不僅預(yù)測(cè)了人類(lèi)基因組中近2.4萬(wàn)種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，隨后又完成了科學(xué)家已發(fā)現(xiàn)的幾乎所有大約2億種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。“如果在2018年，有人跟蛋白質(zhì)化學(xué)家說(shuō)‘我們終將獲得所有已測(cè)序蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)’，對(duì)方一定會(huì)嘲笑你，” 齊默說(shuō)道。此外，DeepMind還推出了AlphaFold3，該版本能夠預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)與RNA、DNA 及其他類(lèi)型分子之間的相互作用。如今，眾多科學(xué)家已將不同版本的 AlphaFold應(yīng)用于自身研究中。“這必將帶來(lái)變革性影響，” 奧倫戈表示。

Jumper（左）和Hassabis在2023年拉斯克獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮上

盡管首批借助AlphaFold研發(fā)的藥物尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但科學(xué)家們已在積極將對(duì)蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)的深入認(rèn)知轉(zhuǎn)化為實(shí)際治療手段。例如，2023年已有首款由人工智能設(shè)計(jì)的藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)；另有一項(xiàng)“增強(qiáng)未折疊蛋白反應(yīng)”是否能縮小胰腺癌患者的腫瘤的試驗(yàn)正在測(cè)試。

此外，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)一系列被稱(chēng)為“矯正劑”的藥物，這類(lèi)藥物可促使囊性纖維化患者體內(nèi)功能異常的CFTR蛋白重新折疊為正確形態(tài)。“這是我們對(duì)蛋白質(zhì)折疊的認(rèn)知轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用的典型案例，” 魏斯曼表示。

參考資料

https://laskerfoundation.org/how-to-fold-a-protein/

主題：氧化性左旋核酸與阿爾茲海默病；嘉賓：許代超（中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心?研究員）

Deep Science預(yù)印本