這家公司2023年倒閉，成果卻在2025年發(fā)表science！創(chuàng)始人感嘆：十年心血，從基礎到轉化太難了！

2016 年，一家名為 Novome Biotechnologies 的初創(chuàng)公司在硅谷成立。它被視為微生態(tài)藥物領域的明星，憑借“工程化腸道共生菌”這一顛覆性概念迅速吸引了頂級資本和科學家的目光。短短幾年間，公司累計融資上億美元，甚至被外界認為可能成為“下一個基因治療奇跡”。然而，故事的走向卻出乎意料——2023 年，Novome 在臨床轉化的重重阻力和資金困境中宣布倒閉，留下一地嘆息。

更有趣的是，他們的研發(fā)管線成果卻以題為“Controlled colonization of the human gut with a genetically engineered microbial therapeutic”的研究型論文形式登上了2025年7月17日的頂刊Science。研究展示了一種在人類體內精準調控工程菌定殖的策略：通過對普通腸道共生菌進行基因編輯，使其依賴一種來自海藻的特殊多糖—卟啉，作為“生態(tài)位開關”，從而實現(xiàn)了可控的體內存活。實驗結果不僅證明了這種系統(tǒng)的可行性，還為未來微生態(tài)療法打開了全新的想象空間。

在論文發(fā)表后，Novome 的創(chuàng)始人也在 LinkedIn 上留下了頗為動情的感慨。他既驚嘆于生命系統(tǒng)的復雜與精妙，也直言從基礎科學發(fā)現(xiàn)到真正走向臨床應用之間存在著一道難以跨越的鴻溝。這項最終以論文形式呈現(xiàn)的工作，其背后投入了近十年的心血與接近一億美元的資金支持。它不僅是一篇凝聚巨大科研投入的研究，更是一段充滿希望與挫折的藥物研發(fā)歷程，映射出在醫(yī)學前沿，科學理想與臨床現(xiàn)實之間始終存在的張力與挑戰(zhàn)。

工程微生物減少大鼠尿草酸鹽

原發(fā)性高草酸尿癥（EH）由草酸鹽過度吸收引起，常致復發(fā)性腎結石。抗生素使用導致的草酸鹽降解菌群減少與其密切相關。目前擬桿菌科天然不具備草酸鹽代謝能力。為賦予普通擬桿菌（P. vulgatus）降解功能，研究者構建了含5–7個關鍵基因的草酸鹽代謝通路。優(yōu)化后的工程菌株在體外可高效將草酸鹽轉化為甲酸鹽（最高15 mM/h），并保持良好生長特性。選定的sZR0310通路在大鼠EH模型中實現(xiàn)穩(wěn)定定植（10^8–10^10 CFU/ml），使尿草酸鹽水平降低約47%。進一步在Roux-en-Y 胃旁路手術模型中，該工程菌完全阻止了術后尿草酸鹽的升高。

圖1. 擬桿菌科與工程草酸降解減少尿草酸在大鼠EH模型

必要的基因調控可以實現(xiàn)可逆的移植

研究者為實現(xiàn)可控清除，在降草酸功能的 P. vulgatus 上構建了治療菌株 NB1000S，其生長依賴飲食卟啉。通過將必需基因 argS 的啟動子替換為卟啉誘導型元件，NB1000S 在撤去卟啉時可被有效清除。小鼠實驗顯示，NB1000S 在多數(shù)宿主中消失，少數(shù)出現(xiàn)因突變導致的反彈，但長期實驗未見逃逸削弱的情況。相比對照菌株，NB1000S在宿主腸道中的可控性顯著提高。這一策略證明了利用飲食分子作為“生態(tài)位開關”實現(xiàn)工程菌的可逆定植，在保障安全性的同時為臨床應用奠定了基礎。

圖2. 結合卟啉的利用和必要的基因調控，可以實現(xiàn)可逆的植入

工程微生物在健康志愿者體內的定植受到控制

在一項 I/IIa 期臨床試驗中，39 名健康志愿者接受 NB1000S和不同劑量卟啉。結果顯示：在質子泵抑制劑輔助下，NB1000S 能實現(xiàn)劑量依賴性定植，并在停用卟啉后多數(shù)個體中被完全清除。少數(shù)受試者出現(xiàn)因基因突變導致的持續(xù)定植，抗生素治療未能有效清除。NB1000S耐受性良好，不良反應輕微，且對腸道菌群整體多樣性無顯著影響。這表明飲食分子驅動的可控定植策略在人體內具有可行性與安全性。

圖3. 治療菌株NB1000S對健康志愿者卟啉的劑量依賴性定植

冗余機制可防止條件減毒逃逸突變體的產生

在臨床試驗及人體化小鼠中觀察到條件減毒菌株逃逸后，作者構建恒定培養(yǎng)器模型驗證機制。全基因組測序顯示，逃逸株95%源自HTCS點突變恒活化，其余5%由必需基因啟動子重排驅動。為降低逃逸概率，作者設計三重條件減毒系統(tǒng)，將卟啉糖感應域驅動三個必需基因，通過三個正交啟動子實現(xiàn)控制。該系統(tǒng)在恒定培養(yǎng)器及常規(guī)飼養(yǎng)小鼠中顯示顯著清除效果，菌株豐度下降至檢測下限，并在大多數(shù)個體中無法復蘇。盡管如此，在特定微生物群背景下仍存在有限復蘇現(xiàn)象，且全基因組及功能分析未發(fā)現(xiàn)遺傳突變，提示其體內持續(xù)存在可能依賴非遺傳機制。

圖4. 通過嵌合卟啉傳感器的附加條件衰減層改善了衰減

臨床2期顯示遺傳交換明顯

在二期研究中，NB1000S在接受RYGB或BPD-DS手術的高草酸尿患者中口服后定植不穩(wěn)定且菌密度較低，可能與高草酸環(huán)境下菌株適應性缺陷或既有卟啉利用菌株占據有關。qPCR分析顯示，多數(shù)患者樣本卟啉PUL拷貝數(shù)高于草酸代謝途徑。全基因組測序揭示，兩株NB1000S發(fā)生大段HGT（667–724 kb），替換草酸途徑及條件減毒模塊；另三株原生Phocaeicola通過HGT獲得NB1000S卟啉PUL。引入ICE可增強外向HGT，而拉大兩個關鍵卟啉基因間距200 kb可將HGT頻率降低>10,000倍。尿草酸/肌酐比值分析顯示定植個體較非定植或安慰劑下降顯著（P=0.03）。兩期研究中未見嚴重產品相關不良事件，耐受性良好。

圖5. 在EH患者中發(fā)現(xiàn)了大的HGT事件，而在健康志愿者中沒有

綜上所述，這項研究揭示了通過多層次條件性減弱策略調控微生物定植與代謝功能的可能性，為微生態(tài)藥物干預高草酸尿提供了實驗和理論依據。NB1000S管線的開發(fā)歷經多年探索，從分子機制、基因工程到患者臨床試驗，折射出微生物治療從基礎研究走向臨床應用的復雜路徑。盡管在頂尖學術期刊上獲得了突破性的成果，這一管線最終未能轉化為可持續(xù)的商業(yè)化產品，也凸顯了從實驗室發(fā)現(xiàn)到臨床療效驗證之間存在的巨大技術與實踐鴻溝。整個過程雖然耗費了巨額資金，但積累了豐富的科學經驗，展示了生命體系的高度復雜性和不可預測性。對研究者而言，這既是一段關于創(chuàng)新藥物研發(fā)的真實故事，也是一種警示：基礎科學發(fā)現(xiàn)與臨床落地之間，仍需要更多系統(tǒng)性研究、優(yōu)化策略和耐心等待才能實現(xiàn)真正的療法轉化。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu8000

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